刘晓明教授：从理论到临床经验的分享，如何诊断和治疗GPP？
2023/3/24 20:23:16 医学之声
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来源：医学界皮肤频道
泛发性脓疱型银屑病(GPP)作为一种临床罕见的皮肤病，少有人知。但随着疾病领域不断取得突破性进展，GPP引起了医学界的广泛关注，并吸引着越来越多的学者和医生投身于相关研究以及临床诊疗的优化中，以积累更多疾病知识和诊疗经验，改善患者生存结局。
根据城乡医保数据估算，我国目前约有2万GPP患者[1]。虽然相较于常见病来说，GPP患者属于“小群体”。但若论起诊疗现状和疾病负担，GPP对病患及其家庭、乃至整个社会都有着难以估量的影响。为了帮助大家更好地了解GPP，包括其临床特征和疾病诊疗，“医学界”邀请香港大学深圳医院刘晓明教授来为我们分享当下研究热点和诊疗实践。
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充分了解疾病的临床特征，是正确诊断和有效治疗的基础和前提
对GPP临床特征的了解，可以首先从它的命名进行分析，即广泛分布的脓疱。刘晓明教授指出：“GPP脓疱的出现，可从最初针尖或米粒大小的多个脓疱，迅速发展并融合形成大片脓湖——这是GPP的特征性皮肤表现。”脓疱干燥后，可在皮肤上形成鳞屑堆或慢慢脱落的褐色结痂[2]。
与此同时，患者通常还伴有全身症状，如高热、关节痛，或出现乏力、周身不适等自觉症状。刘晓明教授强调，GPP是一种系统性炎症性疾病，皮肤炎症可导致脓疱等皮损的出现，而皮肤外的炎症则可能引起各脏器组织的损伤，如胆管炎、间质性肺炎等。严重的话，还将导致致命并发症的发生[2]。
GPP是不同于寻常型银屑病的一种独立疾病。在临床中，GPP患者可合并或不合并寻常型银屑病，许多患者在GPP发病前具有寻常型银屑病病史。此外，GPP可反复发作或持续发病，根据现有数据估算，GPP每年平均的发作频次<1次，当然，因GPP具有明显异质性的特点，有些患者可能一年多次发作，有些患者则可能多年未发作[3-5]。
相逢不相识？找对线索提示，诊断并不难!
由于疾病的罕见性和异质性，GPP明确的诊断标准始终悬而未决[2]。刘晓明教授告诉我们，临床中GPP的诊断主要依据患者的临床表现及病史，包括病情进展、伴随症状及治疗反应等，同时借助辅助检查帮助确诊[6]。
“近年来，一些新的GPP诊疗指南或共识的发布[6-9]，为临床中疾病的诊断提供了思路。”刘晓明教授就指南或共识中提出的参考要点，予以了分析。首先，临床表现如广泛分布的无菌性脓疱是GPP最为直观的诊断依据。疾病发作期间常伴高热等全身症状，或起病较急、病情相对严重等特征也可支持GPP的诊断，同时也是GPP有别于寻常型银屑病的关键线索。当GPP合并寻常型银屑病时，临床诊断需仔细辨别除斑块状皮损以外的其他特征，以防漏诊。
其次，疾病临床病程的特点也是诊断的重要参考依据。多个指南或共识均指出，复发至少1次或病程持续大于3个月时，方可明确诊断为GPP[6-9]。如果患者仅出现过一次短暂性的脓疱发生，且没有其他诊断依据予以佐证的情况下，尚无法明确诊断。
当疾病的临床特点和病程等不完全符合GPP诊断标准时，我们还可以合理使用辅助检查手段来帮助临床诊断。刘晓明教授指出，基于皮肤活检的组织病理学检查对GPP的诊断具有重要意义。在组织学上，GPP具有显著的中性粒细胞浸润病理学特征，可在棘层上表现为Kogoj海绵状脓疱[2]。而寻常型银屑病中，仅见少量中性粒细胞浸润于角质层，形成Munro微脓肿。
“当然，如果有条件的话，我们还可以进行基因检测。”刘晓明教授表示，目前研究发现了多个与GPP发病相关的易感基因，包括IL-36RN、CARD14和AP1S3。其中，IL-36RN基因是GPP中最为常见的致病基因，与寻常型银屑病(HLA-Cw6是寻常型银屑病易感性最强和最突出的遗传危险因素之一)显著不同[2]。
GPP临床治疗迎来突破性进展，特异性靶向疗法前景可期
除了诊断难，治疗选择少、无特效药可医是GPP临床领域中的另一座难以翻越的“大山”。沉重的疾病负担，让许多GPP患者难以承受，亟待创新疗法为他们带来快速缓解和长期生存的希望。
刘晓明教授表示，随着GPP疾病分子机制的进一步阐明，其治疗方案有了新的突破，临床中患者的需求得到了更好的满足。“近些年来的研究发现，IL-36信号通路是GPP发病的核心机制[2]。靶向IL-36信号通路中关键信号分子、阻断异常炎症反应的激活的治疗方案因此具有巨大的应用潜力。”
在此研究背景下，IL-36受体拮抗剂佩索利单抗应运而生，作为一种特异性疗法，它为我们带来了GPP治疗的全面升级。EFFISAYIL-1研究(NCT03782792)探索了佩索利单抗用于GPP发作期治疗时的疗效及安全性，结果显示，佩索利单抗治疗能够快速清除GPP患者的脓疱及其他皮损表现、缓解其全身症状，疗效可持续12周，并具有可接受的安全性[10-11]。基于EFFISAYIL-1研究得出的临床试验结果，佩索利单抗在全球多个国家和地区(包括中国)获批成人GPP发作适应症。
为进一步探索维持治疗时佩索利单抗GPP发作预防的效果，研究人员已启动EFFISAYIL-2研究[12](NCT04399837)并获得了初步结果。据悉，EFFISAYIL-2临床试验同样达到了其主要终点和关键次要终点，证明佩索利单抗能显著预防GPP发作长达48周，其应用有助于实现GPP长期管理的治疗目标。EFFISAYIL-2研究结果尚未正式公布。
刘晓明教授表示：“其实在佩索利单抗治疗GPP的拓展研究中，我们中心也入组了4例患者。”就个人的用药体会而言，她认为，对于不伴发寻常型银屑病的GPP患者，或伴发寻常型银屑病但发作时以脓疱为主要表现的GPP患者，佩索利单抗的治疗效果显著，起效迅速、症状消退快。既往使用传统药物无法完全控制症状，尤其是以脓疱为主要表现的患者，可以考虑选用佩索利单抗进行治疗。
“作为一种新兴的生物靶向药，佩索利单抗的出现和应用，对GPP治疗优化的推动作用是有目共睹的。”刘晓明教授指出，凭借其独特的创新作用机制、出色的疗效和安全性，佩索利单抗获得了学界的高度认可。这是一个令人备受鼓舞的是时代，我们期待，在未来相关领域持续进展和各方持续努力的情况下，GPP治疗管理更上一层，患者不仅有药可医，而且用得起好药、用得起新药。
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