焦虑患者减停苯二氮?：要点提示
2016/1/12 心领神荟

     半个多世纪以来，苯二氮?类药物(BZDs)始终被广泛应用。然而，长期使用BZDs的患者中，有相当一部分(20-30%)可产生躯体依赖；即便缓慢减停，仍有一些患者可能出现种种躯体或心理症状。

     一项1月6日在线发表于《Current Psychiatry Reports》的研究中，英国伦敦国王学院的Malcolm Lader和Andri Kyriacou针对焦虑患者停用BZDs这一话题进行了文献回顾。研究者特别指出，虽然总体原则相似，但本文并未专门回顾BZDs及“Z药”(唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆)作为助眠药时的情况。以下为内容要点。

     历史背景

     BZDs问世于上世纪50年代。此类药物疗效中等，而不良反应显著少于当时的主流——苯巴比妥类药物，过量安全性也更为理想。当时人们都以为，BZDs应该不会导致滥用、依赖或戒断反应。然而仅过了25年，很多患者即报告自己出现了停药相关的问题，BZDs随即受到了质疑，主要来自一些非专业组织。

     停药综合征的病因仍存在争议，其发生与否与高剂量、长时间使用BZDs相关，但严重程度则与剂量和治疗时长关系不甚密切。需要注意的是，即便在数月甚至数年内缓慢减停药物，部分患者仍可能出现严重的停药症状。

     停药综合征的可能表现

     ▲ 心理症状：焦虑、恐怖或惊恐发作，心境摇摆，激越不安，注意/记忆受损，偏执，犹豫不决，恶劣心境，失眠，噩梦；

     ▲ 躯体症状：泌汗，尿频，潮热/潮冷，头痛，疲劳，肌肉痉挛，僵硬，迟钝/刺痛，过电感，视物模糊，头晕，食欲/体重下降，恶心/呕吐，心动过速，体位性低血压，口干，胸痛，流感样症状，胃肠道不适；

     ▲ 感知觉症状：对触摸/光/声音敏感，耳鸣，口中金属味，现实/人格解体，嗅觉/味觉紊乱，恐光；

     ▲ 严重症状：震颤谵妄，抽搐，紧张症，自杀/杀人观念，意识混乱，精神病，妄想，抑郁(通常较严重)，脑器质性综合征，自伤/自杀未遂/自杀，暴力行为，躁狂。

     停药综合征的时长方面，有的人很快消失或逐渐消退，但也有人会迁延为慢性，甚至形成持久的停药反应。一项前瞻性研究中，停药综合征的时程可分为以下4种模式：

     1、在研究进行的50周内逐渐减轻；

     2、停药期间逐渐加重，完全停药后逐渐减轻；

     3、BZD完全停药4周后症状加重；

     4、50周内无显著变化。

     停药计划

     一些指南提到了停用BZDs的时间安排，但专家对具体减药速度的观点存在差异。部分专家认为，减停过程应持续1年甚至更久；另一些专家，也包括本文作者，建议减停过程宜更灵活，基于患者所能承受的程度，一般为3-6个月。作者认为，基于其临床经验，减药太慢将导致患者针对这一过程出现无益的先占观念，影响依从性。

     很重要的一点是，减量速度并非基于好的试验对比数据，而在于处方者的临床经验。一般而言，减量早期相对容易耐受；越往后，减量越困难。地西泮15mg减量至5mg可能很容易，继续往下减，即可能出现对患者造成显著困扰的症状。因此，一种常规的、教科书般的减量策略可能并不一定是最适合的。另外，除非完全停药，患者可能不会感到好转。所以一旦打算减药，就应坚持完全减掉，停在减药途中没有意义。

     有些人建议，在停用劳拉西泮(半衰期12-16小时)等BZDs时，可以先将其替换为半衰期更长的地西泮(25-100小时)。这一手段似乎颇具技巧性，但实际上并无太多证据支持其疗效。然而，地西泮拥有包括口服液在内的多种剂型，或对减量过程有所帮助。需要注意的是，用于替换短效药物的长效BZD的实际用量可能会超过换药前的预期。

     一般而言，缓慢减药的患者中约有三分之二可以完全减停；其他人可以实现用药剂量的降低，但这一结果其实并不令人满意。未能成功停药的患者预后相对较差，且日后的尝试可能再度失败，预测因素包括既往失败史、缺乏家庭或社会支持、医生缺乏同情心、酒精相关问题史、高龄、共病抑郁或躯体疾病、存在人格问题。

     有一种较为悲观的论调认为，长期维持治疗可能比反复尝试完全停药更合理，但需要监测BZDs的长期累积效应，如认知损害或“假性痴呆”。另外，即便成功停药，由于潜在长期甚至永久性的脑解剖学改变，患者的功能或许并不能完全恢复。一旦成功停药，患者此后应避免再度使用BZDs；由于存在交叉耐受及依赖，这些患者也应避免饮酒。

     替代治疗

     研究者曾尝试使用很多药物替代BDZs，使其减停过程更为容易。一项纳入了310名患者的研究中，3天固定剂量的苯巴比妥耐受性良好。虽然有四分之一的患者因为镇静作用而遗漏了至少一次服药，但没有受试者惊厥、摔倒或受伤。另外，卡马西平也有一定疗效。

     一些新药也被用于辅助BZDs的减停过程，这些药物可能拥有治疗广泛性焦虑障碍的适应证。一些SSRIs和SNRIs往往是首选，普瑞巴林、加巴喷丁也拥有一些证据；丁螺环酮主要适用于此前无BZD治疗史的患者；在BZD停药反应中并无很好的表现；抗组胺药物羟嗪仅有微弱的疗效；普萘洛尔或可一用；非典型抗精神病药逐渐成为热点，其疗效得到证明，但耐受性差可能限制其应用。褪黑素或可成为治疗BZDs依赖患者的辅助用药，但即使是针对BZD停药相关的失眠，其疗效仍未最终确定。心理治疗的效果并不一致，但认知行为治疗或可作为辅助，尤其是预防复发。

     氟马西尼

     氟马西尼常用于BDZs过量中毒的治疗。然而，该药可能也有助于BDZs的减停，其效果优于逐渐减停或安慰剂，且不造成严重的停药症状，还可减轻渴求。然而，该药更适用于住院环境下、存在长期BZD使用问题或持续性停药症状的患者。

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     文献索引：Malcolm Lader, Andri Kyriacou. Withdrawing Benzodiazepines in Patients With Anxiety Disorders. Curr Psychiatry Rep (2016) 18:8. DOI 10.1007/s11920-015-0642-5

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