中国抗抑郁药20年循证探索：观机而动，居安思危
2016/2/4 心领神荟

     2016年精神领域第一场学术会议——“中国抗抑郁药20年循证探索”会议于1月6日在上海举行。上海交通大学附属精神卫生中心的张明园教授、陈珏教授，上海同济大学吴文源教授，苏州大学附属广济医院梅其一教授等多位专家出席了本次会议，为大家带来了抑郁症现状与疗效、用药安全性方面的精彩报告，共同回顾了中国抗抑郁药黄金20年的发展历程。

     抑郁症现状：“一高二低”

     抑郁症占全球疾病负担的1/10，在所有疾病中高居榜首。自杀风险高是抑郁症与其他疾病的重要区别，未经治疗者的自杀风险在诊断后第2个月达到高峰，而正规的抗抑郁治疗则可显著降低该风险。

     抑郁症的死亡率仅次于癌症，但其研究经费却不到癌症的十分之一。目前，我国抑郁症的实际患病率远超过报告数据(3.2%)；与此同时，中国精神科医师缺口巨大(抑郁症专业诊治力量远远落后于其他国家或地区，目前每10万人口平均为1.53名精神科医师，仅相当于瑞士的1/27)。

     另外，我们国家关于抑郁症诊治所面临的问题还包括抑郁症的识别及治疗率非常低，仅有4.3%的抑郁症患者接受了抗抑郁药治疗。2030年，抑郁症将位居我国疾病负担的第一位，未满足的患者治疗需求或将愈发尖锐。

     抑郁低动力症状：仅仅是“容易累”吗？

     抑郁患者常主诉精力下降及疲乏，这正是抑郁症低动力症状的核心表现。然而，低动力症状的危害绝不仅仅是患者口中的“容易累”；其对患者的影响深远，甚至已超出症状本身。

     事实上，在驱动抑郁发展方面，各种症状的“地位”是不平等的：某些特殊的抑郁症状与其余症状的内在连结更广泛，对抑郁症的进程影响更大，重要性远胜于其他一般症状，因此应被视为治疗成败的关键。

     例如，失眠导致了疲劳，而疲劳又引发注意力问题和精神运动性迟滞；改善疲劳症状，该通路上的其他问题也有望缓解。

    

     抑郁症状节点中心性(centrality)，前5名分别为精力下降、悲伤、交感神经兴奋、兴趣缺失及快感缺失(Fried EI et al. 2015)

     新近一项针对28个抑郁症状(包括精神疾病诊断与统计手册[DSM-5]中规定的15个标准症状和13个非DSM-5标准症状)的大规模量化网络分析研究显示，精力下降与其他抑郁症状的相关性强度高居所有抑郁症状的第一位(如上图)，其他低动力症状也处于网状抑郁症状中较核心的位置，包括愉悦感缺失、精神运动性迟滞、兴趣缺失、注意力/决策力下降。这一事实提示，对于抑郁症治疗而言，改善低动力症状具有全盘性的战略意义。

     另外，抑郁低动力症状涵盖了世界卫生组织抑郁症诊断标准(ICD-10)中的大部分核心症状及部分附加症状；同时， 6项主要的抑郁症症状中，低动力症状占据了4项。低动力症状的意义可见一斑。

     低动力症状产生的主要原因是5-羟色胺(5-HT)对多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)释放的抑制作用。GABA神经元上分布有5-HT2C受体，当突出间隙的5-HT浓度升高后，5-HT与5-HT2C受体结合，增加了GABA活性，但GABA释放增加，却抑制了前额叶皮质对NE和DA的释放，导致患者出现低动力症状。

     因此，对DA和NE释放的脱抑制，是治疗抑郁症低动力症状的关键。

     抗抑郁药安全性：这两点你忽略了吗？

     抗抑郁药的安全性评价主要包括四方面内容：

     ▲ 整体不良反应(受体亲和力)

     ▲ 药动学/药效学(药物间相互作用)

     ▲ 急性治疗指数(过量安全性)

     ▲ 长期安全性(停药问题)。

     相比而言，前两者在临床中得到了相对较多的关注，而后两者则容易被忽视。

     例如抗抑郁药的过量安全性。作为一种高自杀率疾病，抑郁症的患者可能以医生开具的处方药作为自杀工具，如三环类抗抑郁药存在严重的心脏毒性副作用，导致曾经有抑郁症患者过量服用该药企图自杀。时代变迁，抗抑郁药的过量安全性仍是一个不容忽视的话题。

     幸运的是，目前新型抗抑郁药(如SSRIs、SNRIs)的毒性总体较三环类抗抑郁药低；然而，具体药物之间仍存在机制上的显著差异，对于某些特殊患者(如共病心血管疾病者)而言，这些差异可能造成不同的结局，进而导致药物过量安全性的不同。

    

     具体药物之间的过量毒性到底有多大差异？上图为2015年英国精神药理学会(BAP)循证指南针对抗抑郁药过量安全性的总结。新型抗抑郁药中，SSRIs的相对毒性指数显著低于SNRIs类药物文拉法辛和NaSSA类药物米氮平；而在SSRIs公认的“五朵金花”——氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀和氟伏沙明中，西酞普兰毒性为SSRIs整体水平的2倍，而氟西汀仅为平均水平的1/2。副作用相关受体亲和力的差异可能是导致上述现象的原因。

     另外，抗抑郁药虽不存在药物依赖性，然而停用此类药物却可能有潜在的撤药反应，包括头晕、平衡感受损、头痛、恶心、失眠、生动梦境等。停药症状不仅对患者造成了不适体验，而且可能被误认为是病情的复发、某种躯体疾病或者新使用的抗抑郁药的副作用，干扰病人病情和医生的诊治。

     研究者认为，抗抑郁药用药时长与停药症状的关系不大，而药物自身的半衰期扮演着更为重要的角色。半衰期较短的抗抑郁药可能需要更为缓慢审慎的减停过程，而氟西汀拥有较长的半衰期，且其代谢产物去甲氟西汀同样具有活性，因此该药可能不需要缓慢的减停过程。另外，对于部分患者如果在停用撤药反应较大的抗抑郁药物之前先换用氟西汀也是明智的选择。

     结语

     抑郁症疾病负担重，识别率、治疗率低，是我国乃至全球面临的主要问题。中国抗抑郁药20年循证证据表明，低动力症状是抑郁症的核心，也是治疗的关键。在抗抑郁药的选择上，既需关注疗效更要兼顾安全性问题。

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