一文读懂：抗抑郁药用于癫痫患者须知
2016/7/11 心领神荟

     心境及焦虑障碍是癫痫患者(patients with epilepsy, PWE)最常见的并发症，终生患病率为30-35%。按照常理，这一人群应经常使用抗抑郁药治疗抑郁及焦虑，然而实际情况却并非如此：临床医生常认为，抗抑郁药可引起癫痫发作，进而避免处方此类药物。

     那么，抗抑郁药对于癫痫患者是否真的如此危险呢？针对这一问题，Andres M. Kanner博士对有关抗抑郁药与癫痫的研究进行了总结回顾，并提出抗抑郁药用于PWE时的注意事项及建议，研究5月25日发表于《Epilepsy & Behavior》。以下为内容要点：

     一、抗抑郁药真的具有致痫效应吗？

     抗抑郁药的「致痫效应」是临床实践中最常见的误解之一，对很多医生的临床决策构成了阻碍。事实上，大多数抗抑郁药仅在很高的剂量下方与癫痫发作有关：研究显示，导致癫痫发作的西酞普兰最小剂量达400mg。小鼠海马灌注试验也显示，毛果芸香碱胞外浓度高于基线900%时才升高癫痫发作风险。

     癫痫患者常共病焦虑、抑郁及潜在的精神障碍，这些本身就是癫痫发作的危险因素。癫痫与精神疾病之间存在双向关联，研究已表明原发心境及焦虑障碍患者罹患癫痫的风险可升高2-7倍。因此，正在接受抗抑郁药治疗者出现癫痫发作可能是疾病的自然过程，而非医源性。

     研究显示，相比于安慰剂，有四种抗抑郁药与癫痫发作风险的升高相关，分别为氯米帕明(0.5-4.8%，呈剂量依赖性)、安非他酮(1-12.2%，呈剂量依赖性)、阿莫沙平、马普替林(15.6%，呈剂量依赖性)。除了上述4种药物，其他抗抑郁药在治疗剂量下对PWE是安全的。

     二、抗抑郁药是否具有抗癫痫潜力？

     若干试验已表明，SSRIs不但无致痫风险，还具有抗癫痫作用。SSRIs及SNRIs的主要药效学目的是增加突触单胺类神经递质浓度，特别是5-HT及NE。已有癫痫动物模型及正电子发射断层扫描(PET)研究探讨了5-HT在癫痫发作中的作用。氟西汀、西酞普兰、舍曲林引起的5-HT水平升高可降低剂量依赖性癫痫发作的频率，而5-HT前体(5-HTP)已被证实在与MAOIs结合时具有抗惊厥作用。Prendiville等的试验也发现，5-HT受体激动剂具有预防局灶性癫痫发作的作用。

     三、5-HT介导抗癫痫药物(AEDs)

     的抗癫痫作用？

     针对癫痫遗传倾向小鼠(GEPR)的研究显示，使用第一及第二代抗癫痫药物，如苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、奥卡西平及唑尼沙胺后，细胞外5-HT浓度升高。Yan等的GEPR试验发现，卡马西平的抗惊厥作用可被5-HT消耗性药物所抑制。其他研究也发现，奥卡西平的抗癫痫作用与5-HT及DA的胞外浓度升高有关。

     此外，小鼠模型试验发现，SSRIs如氟西汀可增强苯妥英、卡马西平及苯巴比妥的抗惊厥作用。

     四、抗抑郁药用于PWE的注意事项

     针对PWE开始任何精神科药物治疗前，必须明确：

     ① 患者的精神症状可能是抗癫痫药物本身(如巴比妥类、苯二氮?、托吡酯、左乙拉西坦、唑尼沙胺、氨己烯酸、噻加宾、吡仑帕奈)所导致的；

     ② 抗癫痫药物潜在的抗焦虑作用(如普瑞巴林及加巴喷丁)和/或心境稳定作用(如丙戊酸、卡马西平、奥卡新平、拉莫三嗪)可暂时缓解潜在的焦虑/抑郁症状，停药后可能再次出现；

     ③ 与癫痫发作密切相关的、癫痫发作前/中/后的精神症状对抗抑郁药物治疗无应答。

     抗抑郁药不宜用于双相障碍的治疗，因为抗抑郁药可引起躁狂或轻躁狂发作、加速快速循环型双相障碍的发展，除非患者同时使用心境稳定剂。具体对SSRIs或SNRIs的选择取决于以下因素：

     ① 抑郁发作类型(SNRIs是迟滞型抑郁发作的首选，如疲乏、思维缓慢；其余应以SSRI开始治疗)；

     ② 鉴于PWE的高共病率，应提供抑郁及焦虑障碍的治疗情况；

     ③ 与当前AEDs的药代动力学及药效学相互作用；

     ④ 考虑具体SSRIs可引起或加重的潜在并发症或其他躯体不良事件(如肥胖及性功能障碍)。

     (点击可查看大图)

    

     (Andres M. Kanner，2016)

     患者应以低剂量开始治疗并逐渐加量，直至无症状、出现不良事件或达到最大剂量，以首先发生者为准。此外，SSRIs与SNRIs的部分副作用发生频率较高，使用中需密切关注，包括消化道症状(恶心及腹泻发生率分别为35%及19%)、头痛(15%)、失眠(25%)、口干(13%)、性功能障碍(10-20%)。

     此外，骨质减少及骨质疏松也与抗抑郁药相关，SNRIs与过度出汗、高血压及抗利尿激素分泌异常所致低钠综合征相关。度洛西汀应谨慎用于肝病史患者，禁用于青光眼患者。

     五、抗抑郁药与AEDs的药效相互作用

     抗抑郁药与AEDs的副作用存在重叠，故合用时可加重不良事件的风险。针对以下潜在不良事件，临床医生及患者需密切留意：

     ①与SSRIs及SNRIs类似，AEDs中的加巴喷丁、丙戊酸盐、卡马西平、普瑞巴林可导致体重增加；

     ② 性功能副作用：性欲降低、性冷淡及阳痿相对常见于AEDs，如巴比妥类(苯巴比妥、扑痫酮)，但也可见于其他酶诱导的AEDs，与性激素结合球蛋白的合成有关。AEDs与抗抑郁药对性功能障碍的协同作用尚未在试验中得到证实，但应关注此方面风险。

     ③ 若干人群为基础的研究表明，暴露于SSRIs与骨密度下降及骨折相关；如加拿大人口研究显示，暴露于SSRIs的人群相对于未暴露人群的髋骨骨折风险比为2.4(95%CI=2.0-2.7)。纳入荷兰1/3人口的研究发现，暴露于SSRIs人群的椎骨骨折风险比为2.35(95%CI=1.32-4.18)。长期使用AEDs也可提升骨质减少及骨质疏松风险，故二者合用更应留意此方面风险。

     ④ SNRIs与卡马西平、奥卡西平、艾司利卡西平合用时，必须监测血钠水平。

     六、总结

     在治疗剂量下，SSRIs及SNRIs用于治疗PWE抑郁及焦虑障碍时是安全的。抗抑郁药达到中毒剂量时可引起癫痫发作，在治疗剂量下有致痫作用的抗抑郁药只有四种：氯米帕明、安非他酮、阿莫沙平、马普替林。因此，这四种药物应谨慎用于PWE。

     图表：抗抑郁药过量毒性比较

     抗精神病药与惊厥初发风险探究

     文献索引：Kanner AM, et al. Most antidepressant drugs are safe for patients with epilepsy at therapeutic doses: A review of the evidence. Epilepsy Behav. 2016 May 25. pii: S1525-5050(16)00138-4. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.03.022.

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