【首发】超级合成机器——小分子药物研发最终解决方案？
2015/3/24 药智网

    

     作者简介：侯英伟，中国医学科学院药物研究所药物化学博士，2009年开始在中国医学科学院药物研究所开展课题研究并参与Bill Gates基金等项目的研究。2013年9月至今在中国海洋大学医药学院从事博士后研究工作 。

     2013年9月至今在中国海洋大学医药学院从事博士后研究工作 。在《journal of organic chemistry》、《chemistry and biodiversity》等学术期刊发表过文章。

     3月13日，《Science》杂志上以《Synthesis of many different types of organic small molecules with one automated process(通过一个自动化过程合成多种类型有机小分子)》为题目，报道了美国伊利诺伊大学香槟分校Martin Burke教授和Junqi Li博士等设计的“超级机器”(super machine)。该机器可以根据目标分子结构，通过挑选已经制备好的分子构件(building block)，按照特定模式进行自动合成，从而得到目标分子。此项发明在整个合成化学领域引起了很大的反响。加拿大皇后大学的Cathleen Crudden表示这是小分子合成中的一个巨大进步。更有人以“The End of Synthesis”(合成的终结)来形容这项发明。

    

     关于这项新发明对于小分子有机合成领域会有什么样的影响，恐怕还有待时间去证明，然后这种合成方式，对药物化学家却有着极大的吸引力。小分子药物先导化合物的发现可能是通过对数以万计的化合物通过高通量筛选来实现的。传统有机合成以目标化合物为导向(Target Oriented Synthesis，TOS)，很难用于大规模化合物的制备。而上世纪90年代开始兴起的组合化学(Combinatorial Chemistry)在这方面给药物化学家提供了一个解决思路，通过平行合成和高通量筛选技术的联合使用，大大提高了先导化合物的发现效率。但是组合化学与平行合成同样存在一些问题。如：难以进行较为复杂或反应条件比较苛刻的反应，所合成化合物多为同一骨架或估计极其类似，产物多样性不够等。于是，上世纪末本世纪初，随着有机合成技术的快速发展，多样性导向合成(Diversity Oriented Synthesis，DOS)的字样进入了人们的视野。DOS拥有和组合化学类似的高合成效率，同时又具有极高的产物结构多样性。这样的合成技术正是药物化学家们所期待的。

     而Burke教授的“超级机器”其实恰恰是采用了类似多样性导向合成的方式，通过简单的反应，不仅可以快速构建具有结构多样性的小分子化合物库，同时将化学合成工作者从费时费力的分离纯化中解脱出来，可以把经历更多的投入化学反应本身。与组合化学的平行合成相比，同样化合物数量下可以覆盖更多的结构类型。而将这些结构丰富多样的分子用于活性筛选，可以更大几率发现具有活性的靶标分子。我们可以预见，这样的发明如果能够应用于药物研发领域，其所带来的价值是不可估量的。也许“super machine”将来就会成为小分子药物先导物发现的主要途径和最终解决方案。

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