【独家】批内溶出量差异较大产品溶出曲线相似性评价
2017/8/21 药智网
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l F2相似因子法与非模型依赖多变量置信区间法评价多种口服固体制剂溶出曲线相似性
原文摘要：
目前，在日本厚生劳动省(MHLW)颁布的仿制药生物等效性研究指南中采用平均溶出速率评价受试制剂和参比制剂的溶出曲线相似性。本研究阐明采用EMA和FDA指南中提及的非模型依赖多变量置信区间法(Method B)进行批内溶出速率差异较大产品的评价时，如何影响其相似性评价结果。分别采用日本厚生劳动省指南中f2法(MHLW f2 method)和两种不同的非模型依赖多变量置信区间法对61种批内溶出速率差异较大的口服固体制剂溶出曲线进行评价，两种不同的非模型依赖多变量置信区间法分别为bootstrap统计验证方法(BS method)和马氏距离多变量分析法(MV method)。采用MHLW f2 method和BS method评价仿制药和参比制剂溶出曲线相似性的结果相似，采用马氏距离多变量分析法时，却得到不同的结果。对具有较大批内差异的产品的实际溶出度数据的分析可提供有价值的信息，以增强对这些方法的了解并提高这些方法纳入MHLW指南的可能性。
关键词：
溶出度试验；仿制药；溶出曲线相似性；f2法；bootstrap分析；多变量方差分析
口服固体制剂上市后变更申请和仿制药上市申请均要求采用合适的方法进行溶出曲线相似性对比研究以确保变更前后、仿制药与原研药具有相似的溶出行为。EMA、FDA和MHLW生物等效性指南中推荐采用非模型依赖相似因子法(Method A)、差异因子法(f1)和相似因子法(f2)进行溶出曲线相似性评价。EMA和FDA指南中允许采用非模型依赖多变量置信区间法(Method B)进行批内溶出速率差异较大产品的溶出曲线相似性对比，但没有说明详细使用程序。而MHLW指南中还未提及Method B的使用。
多种方法已被报道用于溶出速率差异较大产品的相似性评价。bootstrap法 (BS method)通过计算f2值的统计分布模拟预期值的分布并计算90%置信区间进行相似性评价。该方法将该预期f2值(f2 *)区间的下限与f2标准进行比较，以评估溶出相似性。溶出速率批内差异较大产品的溶出曲线相似性也可以采用另一种多变量分析法(MV method)进行比较，该方法采用马氏距离(DM)分析法实现。而f2法基于欧式距离，其建立在平均溶出速率的差异基础之上。采用不同方法评价溶出曲线相似性的结果差异研究很有限，并且所采用的溶出曲线或模拟数据是否能够代表市售产品的溶出曲线数据并不清楚。
因此，本研究采用不同方法，通过分析日本上市的仿制药与原研药的溶出曲线，评估批内溶出速率差异较大产品的溶出曲线相似性。在360组数据中选取61中批内溶出速率差异较大的仿制药产品(图1)，分别采用f2法和两种Method B方法进行溶出曲线相似性评价，即BS 法和MV法。对具有较大批内差异的产品的实际溶出度数据的分析将提供有价值的信息，以增强对这些方法的了解并提高这些方法纳入MHLW指南的可能性。
材料与方法
数据溶出曲线数据(每组6片)由日本通用药品质量专家委员会制剂评估工作组提供，该工作组由11个公共卫生科学研究机构组成。在第13届委员会报道的360组(90个仿制药，4条溶出曲线，10个药物活性成分)溶出曲线数据中，61组数据显示比较大的批内溶出差异(5min或10min的变异系数大于20%，15min以后变异系数大于10%)，这些数据被用于溶出曲线相似性评估方法的比较(图1)。
图1批内溶出速率差异较大数据选择示意图
根据MHLW 指南的F2法(MHLWf2 Method)评估MHLWf2法进行溶出曲线相似性对比依据MHLW指南，指定测试时间如下：pH 1.2介质2h，其他介质6h，或参比制剂平均溶出度达到85%的时间点。根据参比制剂的平均溶出度，选择3或4个时间点的溶出速率。溶出曲线相似性的标准根据参比制剂的平均溶出度设定，即f2≥42(在测试时间内参比制剂的平均溶出度达到85%)，f2≥46(在测试时间内参比制剂的平均溶出度在50-85%之间)，f2≥53(在测试时间内参比制剂的平均溶出度小于50%)。
Method B: BS 和MV法BS法主要是利用PhEq_bootstrap 1.2软件计算F2值来评估溶出曲线相似性，根据FDA建议，受试制剂和参比制剂平均溶出度达到85%以前所有数据点都应被用于相似性评估。溶出曲线的数据集是通过在原始数据的每个时间点的批内溶解速率的随机抽样来创建的。人工创建的溶出曲线数量定为5000以保证得到足够稳定的结果，置信区间设定为90%。当软件计算的预期f2值(f2*)置信区间下限不低于相似性可接受标准时，认为溶出曲线具有相似性。相似性接受标准同MHLW f2 法。
MV法采用Microsoft Excel，根据MHLW指南，全局相似性限度设定为参比制剂平均溶出量的±15，±12和±9%(分别对应参比制剂溶出量达到85%，50-85%和小于50%)相似性限度采用全局相似想限度计算，然后与真实DM 90%置信区间的上限(DuM)相比，当DuM值小于等于相似性限度时，认为溶出曲线相似。在FDA的指导原则中，用于Method B分析的时间点并未明确说明，而根据MHLW指南说明，参比制剂溶出量达到85%之前的时间点都被用与溶出曲线相似性评价。
结果与讨论
在219个溶出曲线数据集中，其中61组(28%)具有较大变异系数，根据FDA和EMA相关指南，这61组数据不能采用Method A法进行溶出曲线相似性评价。溶出量批内差异较大产品比例较高，因此需要合适的方法进行相似性评价(如：Method B)。图2显示为分别采用MHLW f2法和两种不同的Method B方法进行评价时的溶出曲线相似性结果。在61组溶出曲线中，采用MHLW f2法、BS法和MV法进行评价时，分别有40、38和24组相似。另外，MHLW f2法和BS法结论基本相似(图2a)。MHLW f2法和BS法评价结果一致的比率为0.9，而MHLW f2法与MV评价结果一致的比率为0.45。批内溶解速率的巨大差异扩大了预期的f2值的置信区间，导致f2 *值的降低。虽然通过BS方法获得的大多数f2 *值都低于通过MHLW f2方法获得的f2值(图3)，相比MHLW f2法的f2值，分析评价中采用时间点的差异可以解释通过BS方法获得的较高f2 *值。因此，在使用BS方法时，需明确指定合适的时间点来计算f2值。
图2 用于不同方法评估溶出曲线相似性数据集的数量
采用MHLW f2法与MV法评价得到相似性一致的结果比率偏低，约一半数据采用MHLW f2法和BS方法评价结果为相似，采用MV法评价结果为不相似(图2b,c)，尽管有些数据所有点的标准偏差都在15%以内(图4a，表1)。在两条溶出曲线相互交叉的情况下，使用MV法和MHLW f2时容易得到不一致的结论，此时，使用MV法是需特别注意。相反，有6组溶出数据用MHLW f2法评价结论为不相似，而采用MV法评价时结论为相似，其中，两组数据在很短时间内即达到100%溶出，减少了方差-协方差矩阵，导致更容易达到MV法相似性标准，示例见图4b和表2。
图3 MHLW f2法获得f2值与BS法f2 *置信区间下限之间的关系
分析中使用的片剂数与F分布中的第二自由度有关，本研究中用于分析的相对较少的片剂(6片)和有限的时间点(最多9个)可以解释MV方法与MHLW f2相比得到溶出相似性的不同结论。
图4 采用不同评价方法得到不同相似性结论溶出曲线数据集示例
(a)采用MHLW f2法和BS方法评价结果为相似，采用MV法评价结果为不相似；
(b)采用MV法评价结果为相似, 采用MHLW f2法和BS方法评价结果为不相似。
结论
本研究以实际溶出曲线数据为基础，分别采用MHLW f2法Method B法(BS 和 MV法)进行溶出曲线相似性评价。使用实际数据集和模拟数据体对于更好理解几种溶出曲线相似性方法的优点和缺点同等重要。然而，这些结果可能会根据每个方法中应用的标准而有所不同。使用MHLW指南中的评估方法时要慎重考虑，制定详细的评估流程，并阐明方法的适用理由。
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