第一三共入场，掀起中国肿瘤市场剧变
2023/2/27 15:44:57 药智网
兔年伊始，注射用德曲妥珠单抗(优赫得?，T-DXd，DS-8201)完成了在中国的正式登场，获批单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗人表皮生长因子受体2(HER2)药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
紧随2021年在海南博鳌的率先落地、2022年日渐完善的惠民保纳入，2023年，第一三共通过德曲妥珠单抗这张王牌取得的中国肿瘤赛道入场券，更像是一声枪响，引爆了中国肿瘤市场的变革。
“德曲妥珠单抗首个适应症获批将成为第一三共(中国)在肿瘤领域的重要里程碑。”第一三共(中国)总裁内田祥夫先生对于中国市场极具期待。
惊艳黑马，引领潮水的方向
从当年以代号DS-8201闯世界，到如今落地中国得名德曲妥珠单抗，这匹黑马掀起的风暴，绝不只是在第一三共内部，而是席卷了整个ADC、乳腺癌乃至泛癌种各个领域。
ADC的理论早在20世纪初就已经提出，而理论到实践的探索历经了近百年，这并不是一条简单的路。21世纪初第一三共毅然决定“下注”研发德曲妥珠单抗，想必魄力之余，更是对自身积淀与创新的极大信任。
而后2018年起，全球ADC药物研发潮开始迸发；2021年，中国ADC也进入发展元年；ADC赛道逐渐将从蓝海走向红海。据数据显示，目前全球对外公布的ADC药物数量已超400个；或许正是在德曲妥珠单抗成功的巨大影响之下，截止2022年底仅HER2靶向ADC的全球在研数量就达75个，其中国内在研品种29个。
2022下半年，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发文剑指ADC市场良性发展，其要求入局企业要将战略价值作为长期考虑的方向。指向意义很明确，HER2靶向ADC已经遍地开花，“自带流量”的德曲妥珠单抗更已在中国获批上市，基于的正是目前全球唯一头对头比较ADC疗效且获得阳性结果的DESTINY-Breast03研究，临床价值不言而喻，对ADC新入局的其他企业而言，与其一上市就直面德曲妥珠单抗的强势竞争，不如积极寻求其他靶点或适应症，或将带来更长远的发展空间。
然而，乳腺癌这一巨大的市场，依然吸引着新药入场。作为全球第一大癌症与中国女性第一大癌症，乳腺癌近年来已取得了众多治疗发展，但现有治疗对于复发难治、后线耐药的晚期乳腺癌以及一些无法采取针对性治疗的特定乳腺癌亚型而言，仍存在较大不足。哪怕是凭借靶向药物实现治疗变革的HER2阳性乳腺癌，后线阶段的复发转移依然是不少患者无可避免的问题。
而纵观德曲妥珠单抗的乳腺癌布局与成果，其恐怕是这场争霸赛中最扎实的潜在赢家，从HER2阳性后线的卓越成果，至前线、辅助、新辅助的全面覆盖；再到HER2低表达开启的治疗分型行业变革，业界认为德曲妥珠单抗将重塑乳腺癌整体治疗格局。
图片来源：第一三共JP Morgan医疗健康大会演讲
正如德曲妥珠单抗此次中国获批，依据是毫无悬念的优势数据——目前全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中头对头对比ADC药物III期临床研究的阳性结果。基于2022年SABCS大会中最新数据分析显示，与既往国际标准治疗相比，德曲妥珠单抗可显著延长患者中位无进展生存时间(mPFS)达28.8个月(vs 6.8个月)，降低患者疾病进展或死亡风险67%。获批之前，基于该研究成果，徳曲妥珠单抗已被国内外多部指南或共识纳入推荐。
如今这一势头，相信在第一三共当年决定投身德曲妥珠单抗时并非完全没有料到。毕竟，当年关于这款药物的所有深思熟虑，各构件新组合带来的突出药效学性质已经为专利的授权开辟了康庄大道。目前，德曲妥珠单抗拥有55项全球专利，除了可裂解的GGFG四肽连接子与DXd载荷结构专利、抗HER2抗体ADC药物活性成分与结构专利等给予核心技术保护外，还有多项专利涉及组合用药以及制备方法等，为德曲妥珠单抗的发展之路提供了坚固而持久的保障。
事实上，在药物创新方面，以既有元素为基础形成新组合的方式非常普遍，但是新组合带来意料不到效果的结局却并不常见，新组合型的创新药物在自身性能上的破局为专利申请的立业成局奠定了基础。
作为全球首个使用拓扑异构酶I抑制剂作为载荷的ADC产品，德曲妥珠单抗的独特结构与活性成分是其取得引以为傲疗效的基础，包括特异性可裂解的连接子、连接子与DXd载药缀合物以及德曲妥珠单抗本身等在内的多项全球专利也已在中国获得授权。
纵观中国市场，时至今日，这家百年老店自最初进入起已发展了30余年，此前主要围绕心血管、呼吸镇痛以及抗感染泌尿领域搭建业务版图。而今，通过专利的发展节奏也能看出，近年来肿瘤领域的转型已逐步成为第一三共的发展重点，抗体偶联药物、分子药物、基因疗法、mRNA等多支技术管线已经日渐成熟。此外，随着近期新冠mRNA疫苗的日本申报，未来第一三共在中国或将覆盖更广阔的业务。
创新管线，前赴后继广布局
创新转型过程中，第一三共的ADC产品管线一直在从横向适应症覆盖和纵向产品数量增加两个维度，进一步拓展影响力。
目前，德曲妥珠单抗在Clinicaltrials.gov上登记的临床研究共计48项，涵盖十几种不同的适应症。根据CDE药物临床试验登记与信息公示平台的信息，该产品的中国研究除乳腺癌外，还有针对肺癌、胃癌及胃食管连接部癌的研究正在进行。从眼下全球公布的研究数据看，其用于胃癌、肺癌、结直肠癌、子宫肉瘤的数据治疗均可展现优势。
FDA已在2021年与2022年批准了德曲妥珠单抗用于HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌以及HER2基因突变型晚期非小细胞肺癌患者治疗。加上两项与乳腺癌相关适应症，目前德曲妥珠单抗在美国已覆盖3个癌种的4项适应症。而这3项癌症，正好就是中国的前3大癌症类型；未来，德曲妥珠单抗势将成为众多患者的期待。
谈及德曲妥珠单抗在多项适应症上的突出表现，不得不提及第一三共ADC平台取得的技术突破。第一三共的ADC研发最早可追溯至20世纪80年代，经过40年迭代，其通过靶点选择及连接子、细胞毒药物的技术优化等，打造了独特的DXd-ADC技术平台，以实现精准靶向、高效低毒的技术优势。
以该平台为基础，第一三共ADC的结构实现了其独特性。稳定的四肽可裂解连接子坐拥专利的技术核心，也在绝大程度上决定了ADC的安全性。当ADC药物对着目标奔跑在血管中时，需要稳定的连接子将抗体与药物牢牢绑住，否则中途断裂则与化疗药物“乱炸”性质无异；而当药物到达靶点细胞后，连接子又需要快速断裂，从而让抗体与载荷药物在目标细胞内分头抗击肿瘤。
当然，在该连接子助力之下，第一三共改良的DXd以10倍药物活性与极强的渗透细胞膜的能力，能够更好地发挥“旁观者效应”，有效针对肿瘤细胞的异质性特征，这正是德曲妥珠单抗对于HER2低表达肿瘤治疗可实现卓越成果的重要因素。
当前该平台包括德曲妥珠单抗在内，共布局了7款ADC药物，其中3款核心药物分别是德曲妥珠单抗、DS-1062(TROP2 ADC)、U3-1402(HER3 ADC)。
这些产品在未来的推广过程中必将形成协同效应，成为第一三共拓展肿瘤市场的关键优势。
快马加鞭，着眼商业化与可及
对于第一三共而言，中国市场的机会与挑战并存。国内存在大量的患者需求，同时自上而下都非常鼓励药物创新，德曲妥珠单抗申报上市过程中，被纳入突破性治疗品种名单并获得了优先审评。但与此同时，中国肿瘤赛道上，跨国公司与本土生物技术公司的竞争日益激烈，创新药的可负担性及准入也是一项关键挑战。
如今，中国本土ADC研发数量已居第二，处于这样的竞争环境中，下半场的商业化布局将直接关乎成败。为进一步加速产品在中国的商业化布局，第一三共与合作伙伴已制定应对策略，公司在转型过程中将结合多项优势，协同打造共赢的解决方案。包括在ADC产品持续研发能力、商业化团队专业度及合作伙伴中国市场深耕方面，均具备差异化优势，一旦它们形成合力，有望帮助德曲妥珠单抗以及未来更多创新产品与适应症更快占领中国市场。
上月，第一三共2022财年第三季度最新报告披露。作为所有管线中最引人瞩目的产品，德曲妥珠单抗2022年全球销售额达1,616亿日元(12.38亿美元)，同比增长205%，成为了真正的“十亿美元分子”。当然，强劲的增长势头主要来自于其持续的市场渗透和新适应症的获批。而今，德曲妥珠单抗落地中国，其HER2低表达适应症亦已获CDE受理；基于中国市场的巨大潜力，分析机构对德曲妥珠单抗未来的市场增长抱有非常乐观的预期，医药市场调研机构Evaluate Pharma将德曲妥珠单抗列为10大潜在重磅药物之一，预测其在2024年的销售额将达到20亿美元。Nature则预测，到2026年德曲妥珠单抗将以62亿美元销售额登顶全球ADC市场，并成为全球“药王”的有力竞争者。
眼下看，第一三共已为在中国肿瘤药市场披荆斩棘做好充分准备，最终中国能为德曲妥珠单抗全球销售额贡献几何，一起拭目以待。声明：本文2月25日首发于《E药经理人》(ID：eyjlr2013)，经授权转载，如需二次转载请联系原作者。E药经理人媒体平台致力于成为医药行业意见领袖平台，记录和观察医药重大商业事件，展现行业的复杂与冲突，提供最前沿的思想洞见。
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