ASCO50周年反思：肺癌治疗这些年，进展如何?
2014/6/16 创新医学网
本文作者：Bruce E. Johnson博士是Dana-Farber癌症研究所的首席临床研究员，也是Dana-Farber癌症研究所胸腔肿瘤罗威中心和布里格姆妇女医院的医生。他是哈佛大学医学院的教授。他曾经是ASCO董事会的成员。自1985年以来，他一直是美国临床肿瘤学会会员。
美国临床肿瘤学会(ASCO)迎来50周年纪念日。借此时机，我们反思一下肺癌的发病机理和治疗中所取得的进展。肺癌仍是美国癌症死亡的主要原因，2014年大约导致159260位患者死亡。现在因为吸烟的减少和更有效的癌症治疗手段的出现，男性和女性的肺癌死亡率都在下降。过去的50年里，我们取得了许多进步：明确了吸烟和肺癌的关系，肺癌的手术切除技术逐渐成型，晚期肺癌化疗的疗效得到认可，肺癌术后辅助治疗的有效使用，使肺癌患者的识别和靶向治疗以及致癌驱动因子的发现和认识成为可能。最近我们还引进了CT筛查用于肺癌的早期发现。
肺癌与吸烟的相关性
1950年5月，ErnstL.Wynder医生和Evarts Graham医生在美国医师协会杂志上发表了一篇文章，提出吸烟与肺癌有关。在接下来的14年里进行的研究确认了吸烟与肺癌的关系，促使了1964年外科医师协会对吸烟与健康的报告，该报告最终阐明吸烟是肺癌的发病原因。1965年美国香烟标签和广告行为管理局要求在美国出售的香烟盒上进行健康警示：小心，吸烟对健康有害。进一步的流行病学研究记录了主动吸烟和被动吸烟(吸二手烟)的影响，证实二者都是肺癌的发病原因。1993年美国环境保护局发布了一个报告：被动吸烟对呼吸道健康(肺癌和其他疾病)的影响。该报道中，美国环境保护局总结道，二手烟能够导致不吸烟的成人患有肺癌。美国环境保护局将二手烟归类为A类致癌物质(是指有充分证据证明二手烟导致肺癌)。这致使美国和全世界禁止在公共场所或室内吸烟。
2014年1月17日，美国外科医师协会发布了第50届外科医师协会报告：吸烟对健康的影响——50年进展。该报告强调了自从1964年1月美国外科医师协会首次报告后的半个世纪以来，烟草控制和预防所取得的进展。其也呈现了烟草使用对健康的影响的新数据，并提出了终止烟草在美国的流行的议题。除了将吸烟与其他癌症进行关联外，报告发现目前的吸烟者比1964年的吸烟者肺癌的发病风险要高，即使是吸烟的量较少。发病风险的增加主要是因为20世纪50年代以后香烟的设计和成分的改变。有证据表明，过滤嘴和香烟中亚硝胺类物质的增加发挥了重要的作用。
肺癌的筛查
在超过50000位存在肺癌风险的患者中进行的临床试验结果显示，与进行胸片检查相比，目前或以前吸烟较多的患者每年进行低剂量螺旋CT扫描可以将肺癌死亡风险降低20%。这些发现表明，这种筛查方法可以降低肺癌的死亡率。美国预防服务专责小组采纳了对年龄55-80岁的、吸烟超过30包/年、目前仍吸烟或戒烟不足15年的患者每年进行肺部低剂量螺旋CT筛查的推荐。
外科手术，辅助治疗
如果可以手术切除，几乎每种实体瘤的有效治疗都包括外科手术。早在80年前的1933年，EvartsGraham医生就应用全肺切除术成功切除肺恶性肿瘤，Graham医生随后发表了吸烟与肺癌有关的文章。2008年，也就是该手术75周年纪念时，LeoraHorn医生和David Johnson医生总结了患者、外科医生、手术和预后的结果，并发表于临床肿瘤杂志上。在过去的80年里，外科手术技术逐渐成型。现在肺切除术已经很少使用了。大多数肺癌患者应用肺叶切除术、肺段切除术或楔形切除术。现在应用胸腔镜手术，切口变的更小了，并发症也更少了。
1995年，研究者们发布了对52个随机试验的荟萃分析。其中8个试验比较了单纯手术切除和手术切除+铂类化疗或观察的疗效。与不进行化疗的患者相比，应用铂类化疗的患者死亡率下降了13%，5年生存率上升了5%。这些结果促使了我们进行了一系列的国际试验：比较可以手术切除的I-III期非小细胞肺癌患者应用化疗或观察治疗的疗效。试验发布于21世纪，该试验显示，应用化疗的患者5年生存率可以提高4%-15%。全球试验的荟萃分析显示，可以手术切除的IB或II/III期非小细胞肺癌患者应该应用顺铂辅助化疗，这样可以将他们的治愈率提高5%(图1)。
晚期肺癌的化疗
20世纪60年代小细胞肺癌亚组患者的观察发现，最初的研究显示，化疗可以延长肺癌患者的生存期。环磷酰胺单药化疗可以延长小细胞肺癌患者的生存期。20世纪80年代进一步研究报道显示，非小细胞肺癌患者的一个小亚群经过系统化疗(无论行与不行胸部放疗)后可以治愈。还是20世纪80年代，又有试验显示，晚期非小细胞肺癌患者应用联合化疗方案可以延长生存期。然而，尽管一开始铂类化疗方案的治疗效果非常乐观，但是过去20年里引进的不同的细胞毒药物的进一步研究未能改变IV期非小细胞肺癌和广泛转移期小细胞肺癌患者的预后。
放疗
20世纪70年代和80年代，化疗+胸部放疗首先用于治疗局限期小细胞肺癌。1992年报道的(比较局限期小细胞肺癌患者应用化疗或化疗+胸部放疗的疗效的)13个不同试验的荟萃分析显示，患者的3年生存率增加了5%，使这种联合治疗方案成为标准治疗方案。20世纪90年代进行的进一步试验显示，应用45 Gy剂量的胸部放疗，每天两次，连续治疗3周的效果优于每天1次，连续治疗5周。正在进行的NCT00632853临床试验将确定45 Gy剂量、胸部放疗3周的疗效是否与70 Gy剂量、胸部放疗7周的疗效相同。
同时，III期非小细胞肺癌患者的这种联合治疗方案的试验也在进行当中。这些试验比较了胸部放疗联合或不联合铂类化疗的疗效。这些试验显示，与单纯胸部放疗的患者相比，铂类化疗+胸部放疗的患者的2年生存率提高了4%-13%，使之成为标准治疗方案。
靶向治疗
贝伐单抗是一种直接作用于血管内皮生长因子的单克隆抗体，在21世纪时最早用于非小细胞肺癌患者的治疗。2004年，一个II期随机试验报道，应用紫杉醇、卡铂+贝伐单抗治疗的晚期非鳞状细胞、非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期优于单纯化疗的患者(图2)。此外，研究显示13位鳞状细胞癌患者中的4位治疗后出现了致命性大出血(包括咯血)。这就是说，在将来的试验设计时，这种治疗方案不能用于鳞状细胞癌和咯血的患者。然而，2006年报道的一个重要的试验显示，应用紫杉醇、卡铂+贝伐单抗治疗的非鳞状细胞癌、非小细胞肺癌患者亚群的生存期优于单纯化疗的患者。基于该试验的结果，贝伐单抗联合化疗方案随后被批准用于晚期非鳞状细胞、非小细胞肺癌患者的治疗。NCT00324805试验正在研究，适合辅助治疗的、可以手术切除的非小细胞肺癌患者应用贝伐单抗辅助治疗的疗效。
20世纪90年代，有人认为表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌患者的潜在作用靶点。20世纪90年代末，患者开始口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)吉非替尼和埃罗替尼，我们发现，某些非小细胞肺癌患者的缓解率非常高。3个不同的研究小组对31位应用吉非替尼和埃罗替尼治疗的患者的肿瘤进行了研究，他们发现，25位患者(80%)存在EGFR突变，这种突变影响了治疗的敏感性。基于这一发现，研究者们在2009年-2013年又报道了针对应用铂类化疗或EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例如，吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼)治疗的EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一系列前瞻性临床试验。这些试验显示，应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的缓解率是化疗患者的2倍多，无进展生存期也是化疗的2倍多(图3)，症状控制情况也明显优于化疗患者。基于这些结果，国际上最终批准了吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼用于初治的EGFR敏感性突变的非小细胞肺癌患者的治疗。
非小细胞肺癌的其他靶向治疗药物包括克唑替尼。2007年，研究者们在一个非小细胞肺癌患者亚群中发现了ALK基因的染色体重排，酪氨酸激酶抑制剂克里唑蒂尼可以抑制这些细胞的生长。2008年，该药物开始用于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的临床试验，2010年的试验报告显示，大多数应用克唑替尼治疗的患者达到缓解。在以前应用过克唑替尼治疗的、ALK阳性的非小细胞肺癌患者中进行的一个前瞻性的随机试验显示，应用克唑替尼治疗的患者的缓解率是化疗患者的3倍，无进展生存期是化疗患者的2倍。基于这些研究结果，2011年美国批准克唑替尼用于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的治疗。
编译自：From Smoking Cessation to Targeted Therapy:Progress in Lung Cancer Research Continues.ASCO DAILY NEWS, June 1,2014.
来源：创新医学网(微信号：yixue360)
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