CRISPR基因编辑技术如何改变未来的癌症研究
2018/3/25 创新医学网
CRISPR基因编辑技术在癌症研究领域取得了显著的成绩。相比以往的传统技术，CRISPR使得科学家们能够更加高效地对基因进行编辑，这不仅仅能够帮助解释很多生物学问题，而且具有治疗多种疾病的潜力。
(图片来源：Cancer Research UK)
随着CRISPR技术的日益成熟，很多以前不敢想的问题都有可能实现，比如重新复活恐龙，或者设计新生儿的基因组。
不过，站在更加实际的角度，CRISPR能够帮助我们一步步地解决基础科学问题。
巨大的跳跃
CRISPR的巨大潜力使得我们对通过基因编辑治疗疾病这一设想充满憧憬。从理论上来说，这意味着我们能够对发育成熟的人类、胚胎或者精卵细胞进行基因编辑。不过从实际角度出发，对整个人体进行编辑目前来看还是十分困难的，相比之下，对少数特定的细胞进行编辑则能够在实验室条件下实现，因此也具有显著的现实意义。针对这种情况，我们能够对具有快速分裂能力的细胞进行基因编辑，那么通过细胞分裂就能够将编辑后的性状传递给所有子代的细胞。
但对于编辑人类胚胎早期细胞基因组来说也存在一定的伦理问题，因此遭到了一部分人的反对。
然而，事实上CRISPR技术对于治疗特定的癌症来说则意义十分重大。这是由于癌症的发生是伴随着大量DNA突变的积累导致的，对于每个导致癌症的突变来说，同时还有很多突变是不影响癌化风险的。
找到导致癌症发生的基因突变并不是容易的事情，而且仅仅有一部分癌症是与遗传突变紧密相关，这被称为"根源突变(germline mutations)"。即使是对于根源性的突变来说，每个单独的突变也仅仅会提高癌症发生的风险，并不是"是"或"否"那么绝对。
"CRISPR技术的精确性意味着如果患者存在根源性突变，并有可能因此患癌的haul，那么就有可能通过靶向矫正该突变防止癌症的发生"，来自伦敦癌症研究所的临床科学家Irene Chong说道。虽然她对于目前该方法在治疗癌症方面的现实价值存疑，但她认为该技术在未来会有助于家族性癌症的预防与治疗。
CRISPR如何治疗癌症？
这要归功于基础医学研究者们一步步的努力。
我们的基因是由DNA组成的，通过RNA的介导最终形成蛋白质。蛋白质是细胞内的"劳动者"，他们参与了各种各样的复杂且重要的工作。
"到目前为止，我们可以通过药物或医学手段靶向抑制蛋白质活性，以及通过siRNA靶向抑制RNA分子活性"，来自Newcastle大学的教授Olaf Heidenreich说道。"CRISPR技术让我们能够直接靶向DNA，并且改变其序列以及遗传信息"。
由于很多基因中DNA错误的不断累积都会最终导致癌症的发生，这些错误会影响蛋白质的功能，使细胞变得更加危险，逃离控制进行生长并且入侵其它组织。
"找到介导这些过程的关键基因以及导致癌变的突变对于理解癌症的发生以及开发治疗药物具有重要的作用"，来自伦敦皇家学院的乳腺癌专家Simak Ali教授说道。
CRISPR是一个十分强大的技术，它能够糖科学家们对单个基因精确编辑，从而能够在实验室条件下在癌细胞中敲除任意基因，并且研究这些基因的功能分别是什么。
"在人源癌细胞中进行基因的敲除与置换以往来看是十分低效的"，Ali说道，但CRISPR技术则能够使之变得更加方便与快捷。
基于CRISPR技术，科学家们能够将正常的基因置换为发生突变的癌基因，从而研究这些基因单独的改变对细胞癌化的影响，从而设计针对性的疗法。
新技术的"强-强联合"
最佳的研究癌症的方法就是以患者为对象，但目前来说还不太现实。因此，研究者们不得不花费巨大的力气证明实验室得出的结果符合真实情况。
"类器官"是将细胞塑造成3D结构，使之更符合真实条件下器官的结构，而非传统的培养皿环境下的细胞。
最近，来自荷兰的研究者们利用CRISPR技术修复了癌细胞中两个发生缺失突变的基因。以类器官为研究对象，并且敲除上述两个致癌基因，作者视图重现胃癌的发生以及进展过程，这在以往的研究中是难以实现的。
"基于CRISPR技术以及类器官培养技术，我们能够精确地重现患者基因突变累积的过程"，该研究的作者Jarno Drost博士说道。
此外，虽然我们已经知道许多基因影响了癌细胞的生长、分裂与扩散过程，但CRISPR能够帮助我们发现更多。"CRISPR技术能够帮助我们鉴定哪些基因影响了癌细胞的耐药性，从而帮助我们对癌症患者进行针对性的药物治疗"，Ali说道。
"基因相互作用"带来的麻烦
在揭示新的癌基因的同时，研究者们发现了一些基因两两之间存在交互影响的关系。如果癌细胞携带一个基因突变，那么细胞就要依赖于另外一个基因维持生长。因此，通过药物抑制上述基因的相互作用就能够有效杀伤癌细胞。这一想法被称为"合成致死"，已经被用于特定癌症患者的治疗。卵巢癌药物olaparib能够靶向携带BRCA基因突变的癌细胞，这类癌细胞需要依赖PARP正常生长，而olaparib则能够抑制后者的活性。
在实验室条件下验证上述观点并非易事，但随着CRISPR技术的普及，我们能够快速地找到数千种基因组合，并选择其中最有效的进行靶向抑制。
然而，上述基因相互作用现象在不同癌症类型中可能涉及到不同的基因，因此需要针对不同的癌症制定不同的治疗方案。
CRISPR 2.0
CRISPR技术本身是过去几年来基因编辑技术的进步，而最近其"升级版"也加快了到来的脚步。
CRISPR技术有时候会存在脱靶的现象，因此我们希望新的版本能够提高其准确度。此外，由于CRISPR分子量太大，不太适应通过病毒转染的手段进行基因治疗，因此需要开发出更加小的分子机器。
通过对目前已有的CRISPR技术进行校正，科学家们能够使CRISPR发挥更大的功能。
总之，CRISPR虽然不是最终的解决方案，但能够帮助我们研究以往无法接触的领域。科学永远是不断扩张已知的边界，并且对未知领域进行探索。
参考资料：
1. Woolly mammoth on verge of resurrection, scientists reveal
2. US scientists back gene editing but warn against 'designer babies'
3. Take stock of research ethics in human genome editing
4. Editing the human genome brings us one step closer to consumer eugenics
5. CRISPR fixes disease gene in viable human embryos
6. Second Chinese team reports gene editing in human embryos
7. DNA editing in human embryos reveals role of fertility 'master gene'
8. John Paul Shen et al. Combinatorial CRISPR-Cas9 screens for de novo mapping of genetic interactions. Nature Methods. (2017) doi:10.1038/nmeth.4225
9. Authors retract controversial NgAgo gene-editing study
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