Fertility and Sterility丨我们应该担心父亲高龄吗？
2020/8/9 19:00:00 生殖医学空间

    

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     随着生育的时间越来越迟，父亲的年龄也引起了一些关注。是否应该有一个准父亲需要更加谨慎的年龄呢？是否有证据表明父亲高龄(通常被定义为>40岁)会带来额外的风险？《Fertility and Sterility》发表了最新研究。

     01

     在一个生育往往被推迟的时代，人们对高龄产妇怀孕及以后的影响格外关注。然而，对父亲年龄的讨论却很少。高龄产妇通常被定义为分娩时年龄大于35岁的妇女，此时母婴风险增加。在过去的50年里，35-39岁的妇女的第一胎出生率增加了6倍，40-45岁的妇女增加了4倍；在美国，高龄产妇约占分娩人口的15%(1)。女性延迟生育将伴随着非整倍体、死产、流产、高血压疾病、糖尿病和剖宫产风险的增加(2)。

    

     女性的生育力随着年龄的增长而下降，这是由于卵母细胞数量的不断大幅下降造成的，但男性在其一生中不断产生精子。最近，父亲高龄也引起了一些关注，因为人口在不断增长。是否应该有一个准父亲需要更加谨慎的年龄呢？是否有证据表明父亲高龄(通常被定义为>40岁)会带来额外的风险？

     02

     在一项回顾性队列研究中，Dviri 等人 (3) 评估了 3000 多个按父亲年龄分层的胚胎。他们按年龄(<39、40-49 和 >50 岁)对 400 多名男性患者进行分组，并研究了第5天或第6天的滋养外胚层活检是否显示染色体异常与年龄之间存在任何相关性。他们发现当比较整倍体、非整倍体、嵌合体或囊胚形成率时，父亲年龄组之间没有差异(如下图)。重要的是，为了控制母体年龄的影响，他们只使用来自年龄≤33岁女性的供体卵母细胞的周期，并调整与周期和供体参数相关的其他混杂因素。他们进一步排除了严重的男性因素不育症，他们使用标准密度梯度离心法制备所有精液样本，以减少导致非整倍体率增加的其他可能原因。有趣的是他们发现，与年轻父亲年龄组相比，年长父亲年龄组的节段性非整倍体较高，受精率较低。> 50 岁和 40-49 岁组间受精率为 76.35% 与 80.09%。这项发现具有统计学意义，但可能与临床无关；然而，节段性非整倍体的差异仍然非常有趣。

    

    (点击可查看大图)

    

    (点击可查看大图)老年男性节段性非整倍体增加的临床相关性尚未探索。精子 DNA 断裂在老年男性中更常见 (4)，这可能解释了为什么节段性变化影响老年父亲染色体。进一步研究评估 DNA 断裂和父系节段性非整倍体是值得的。此外，可以为这些患者探索治疗选择，如抗氧化剂或睾丸取精(如果一对夫妇正在接受辅助生殖)。此外，未来用单核苷酸多态性阵列技术试图在节段性非整倍体中建立单倍型的研究将是有用的，这将证实这些发现确实与父亲高龄有关，而与母亲染色体无关。对于一个健康的年轻女性患者来说，这可以进一步帮助她们了解在周期失败后，供体卵子或供体精子是否更合适。

     03

     这项研究让人放心的是，目前的观念是正确的，非整倍体率随着母亲而不是父亲的年龄而增加。然而，有一些重要的方面需要与高龄父亲讨论，这些方面与非整倍体无关，但与其他健康有关。研究表明，单基因常染色体显性遗传病，如 Apert 综合征或软骨发育不全，多见于父亲年龄较大的儿童(4)。此外，还发现更复杂的疾病增加，如孤独症和精神分裂症，对于这种风险增加的原因还缺乏共识。未来的研究需要梳理这些发现是与遗传因素有关，还是与衰老导致的新生父系精原有关，又或是与生殖延迟相关的行为特征的影响有关，如社会退缩 (5)。此外，就像对高龄妇女捐献卵母细胞一样，高龄父亲的心理和伦理原则也需要讨论。

    

     当我们挑战生育的界限时，我们应该不断地考虑年龄多大才算高龄，而且两性之间应该公平。高龄怀孕的发病率是很清楚的，现在怀孕可以承担与怀孕相关的风险，我们也应该讨论父母中的任何一方是否有能力满足为人父母的要求，并在他们后代的童年继续生存。目前仍有许多未解的问题，而且关于晚年养育子女的研究，尤其是对男性的研究很少。

    

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     参考文献

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     1. Stone J. Advanced maternal age and the risk of antepartum stillbirth. Wash-ington, DC: Society for Maternal Fetal Medicine; 2012.

     2. Sauer MV. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health.Fertil Steril 2015;103:1136–43.

     3. Dviri M, Madjunkova S, Koziarz A, Antes R, Abramov R, Mashiach J, et al. Is there a correlation between paternal age and aneuploidy rate? An analysis of 3,118 embryos derived from young egg donors. Fertil Steril 2020.

     4. Wyrobek AJ, Eskenazi B, Young S, Arnheim N, Tiemann-Boege I, Jabs EW,et al. Advancing age has differential effects on DNA damage, chromatin integrity, gene mutations, and aneuploidies in sperm. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:9601–6.

     5. Janecka M, Mill J, Basson MA, Goriely A, Spiers H, Reichenberg A,et al. Advanced paternal age effects in neurodevelopmental disorders-review of potential underlying mechanisms. Transl Psychiatry 2017;7:e1019.

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