PCOS患者子宫内膜局部胰岛素抵抗研究新进展
2021/8/14 19:00:00 生殖医学空间
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多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女不孕的常见原因。PCOS患者子宫内膜胰岛素抵抗(IR)降低了子宫内膜容受性，并导致胚胎种植率降低、流产率增高。本文通过回顾近年研究，阐述PCOS患者子宫内膜发生局部IR的分子机制、影响因素及生物学效应并探讨其改善措施和中医药治疗实践，旨在为PCOS患者提供更好的治疗方案。
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种生殖障碍与代谢紊乱并存的内分泌疾病，其影响5%～10%的育龄期妇女。PCOS临床表型多样化，以不孕、月经失调、肥胖、多毛为主，且具有高度异质性。在排卵障碍性不孕女性当中约80%患有PCOS。
现阶段的研究尚无法阐明PCOS的发病机理，故西医以对症治疗为主。
而随着诱导排卵治疗方案的完善和辅助生殖技术的日益成熟，以求嗣为主要目标的PCOS患者仍面临着胚胎种植率低、自然流产率高的生育难题。PCOS患者生殖潜能低可能与其子宫内膜功能障碍相关。
胰岛素抵抗(IR)在PCOS患者中普遍存在，且与肥胖、雄激素过高密切相关，IR被认为是PCOS发生发展的始动环节。PCOS患者的IR并不局限于骨骼肌、脂肪及卵巢等经典靶组织，越来越多的证据表明子宫内膜同样存在局部IR，并与内膜容受性不良具有很强的关联性。
本文基于国内外现有研究，对PCOS患者子宫内膜局部IR相关研究进展进行综述。
01
PCOS患者子宫内膜局部
IR的作用靶点
生理状态下胰岛素与靶细胞膜表面受体结合，使得胰岛素受体底物(insulin receptor substrates，IRS)的多位点酪氨酸残基磷酸化，触发下游多条信号通路并介导其生物学作用。
其中大部分信号转导通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) /蛋白激酶B (Akt) 通路实现。PI3K/Akt通路以Akt为核心，参与葡萄糖转运蛋白(glucose transporters，GLUTs)的转位，实现葡萄糖跨膜转运促使细胞完成各项生命活动。
目前普遍认为，胰岛素与其受体结合后信号传导障碍是IR发生的主要机制，也就是说IRS、Akt、GLUTs等靶点异常可能是造成PCOS患者子宫内膜局部IR的重要原因。
IRS是胰岛素信号通路中的关键物质，其中IRS-1和IRS-2是胰岛素信号传播初始阶段中最常见的中介。
研究表明当IRS-1和IRS-2的表达受到抑制时，会造成下游信号分子PI3K磷酸化异常及Akt的失活，继而影响GLUTs的表达及转位，最终导致IR。
赖毛华等发现PCOS模型大鼠子宫内膜IRS-1、IRS-2的表达显著降低，这说明PCOS患者子宫内膜存在IRS表达受损，并与其局部IR的出现有密切相关性。
Akt是PI3K下游主要的效应物，它不仅参与糖原代谢，还调控细胞的增殖、分化。
大量研究显示，PI3K及Akt在PCOS患者子宫内膜中表达异常。张淼发现PCOS大鼠模型子宫PI3K mRNA表达降低；Zhang等发现通过介导激活PI3K/Akt通路可降低PCOS大鼠模型中IR的发生。
但Tian等报道，PCOS患者子宫内膜磷酸化Akt(phospho-Akt，p-Akt)的表达显著高于对照组，且在PCOS组中合并子宫内膜异常增生/癌组患者子宫内膜p-Akt的表达同样高于子宫内膜正常的患者。
这些结果提示PCOS患者子宫内膜Akt存在双向变化，局部IR可能以PI3K/Akt通路表达受损为主。后续需要更加深入的研究，确定Akt对子宫内膜调节作用的详细机制，并建立以Akt为靶点的新型诊疗方案。
子宫内膜细胞摄取葡萄糖的效率是由以GLUT4和GLUT1为代表的一系列GLUTs决定的。
GLUT4是胰岛素通路的最终靶蛋白，主要负责葡萄糖的跨膜运输，并调节组织和细胞中葡萄糖的利用。Mozzanega等证实了GLUT4在子宫内膜组织中表达。此后多项研究表明，PCOS患者子宫内膜中GLUT4的表达低于对照组。由此可见，PCOS患者子宫内膜葡萄糖摄取能力下降可能与GLUT4表达下降有关。
GLUT1是人子宫内膜基质细胞(HESCs)中含量最丰富的葡萄糖转运体。虽然GLUT1对葡萄糖的摄取功能并不依赖于胰岛素刺激，但近期一项研究发现，在PI3K/Akt信号通路被抑制时HESCs中GlUT1含量降低，这说明部分GLUT1的表达可能是通过激活PI3K/Akt介导的。
没有转运葡萄糖时，GLUT1以细胞内空泡的形式存在，当其易位至细胞表面时方可发挥其生理学作用。
Zhao等发现，对照组和PCOS组患者GLUT1蛋白表达位置不尽相同，对照组中GLUT1蛋白主要表达在子宫内膜腺上皮细胞膜，而PCOS组该蛋白在子宫内膜腺上皮细胞核内呈现高表达。
由此可见，PCOS患者子宫内膜中GLUT1免疫定位改变可能是导致其发生局部IR的重要原因。
02
PCOS患者子宫内膜局部
IR的影响因素
Qi等研究表明，PCOS组患者子宫内膜葡萄糖摄取能力显著下降。李春霞等研究发现，体重指数(BMI)≥25 kg/㎡及胰岛素稳态模型指数(HOMA-IR)≥2.69的PCOS患者子宫内膜葡萄糖摄取能力显著低于非超重及非IR组。
这些证据表明，PCOS患者子宫内膜存在程度不等的局部IR，全身IR及肥胖/超重可能是加重局部IR程度的重要原因。
1.全身IR及高胰岛素血症(hyperinsulinemia，HI)
全身IR及HI可直接导致子宫内膜胰岛素信号通路关键分子生物效应减弱。
齐家研究发现，PCOS合并IR(PCOS-IR)患者子宫内膜组织中IRS-1的Ser318、Ser612位点磷酸化水平显著增加，而Akt的Ser473位点磷酸化水平显著降低。
Jakson等发现，高剂量的胰岛素可以下调HESCs中GLUT1 mRNA及蛋白水平并减少蜕膜化HESCs的葡萄糖摄取。
此外，全身IR及HI还可通过刺激卵巢膜细胞中雄激素合成、减少肝脏性激素结合球蛋白生成等，导致高雄激素血症(hyperandrogenism，HA)的发生，从而间接影响子宫内膜葡萄糖的摄取及利用。
Rosas等发现，暴露于高雄激素状态下的子宫内膜组织葡萄糖摄取量仅为对照组的1/2。
2.肥胖肥胖可影响胰岛素代谢途径的不同靶点，扰乱子宫内膜的正常代谢。
Mozzanega等研究证明，相较于非肥胖型PCOS患者，肥胖型PCOS患者子宫内膜细胞中的GLUT4含量显著降低。
Zhao等发现，与体重正常组相比，肥胖组PCOS患者子宫内膜 GLUT1蛋白及GLUT1 mRNA表达水平呈下降趋势。由脂肪组织分泌的肥胖标志物脂联素是胰岛素敏感性的关键调节因子，它被证实在多个组织中可上调GLUT4的表达。
Gacía等发现，肥胖型PCOS女性子宫内膜组织中脂联素处于低水平。以上研究结果均提示，肥胖可能通过改变子宫内膜GLUT1和GLUT4表达水平进而影响子宫内膜对葡萄糖的摄取，从而加重子宫内膜局部IR的程度。
3.慢性低度炎症状态
慢性低度炎症状态也是子宫内膜局部IR的影响因素之一。
PCOS患者机体存在慢性低度炎症，这种内环境的特征之一是血清及组织中促炎症因子水平的升高。
Oróstica等发现，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可促进人子宫内膜胰岛素信号通路中核糖体蛋白S6激酶和c-Jun氨基末端激酶的激活，从而导致IRS的生物学效应下降，而白细胞介素-6(IL-6)则降低胰岛素通路激活标记p-IRS1-Tyr612及p-Akt-Ser473的水平。
由此可见，促炎症因子的高表达阻碍IRS酪氨酸残基及Akt的磷酸化并导致局部IR。
03
PCOS患者子宫内膜局部IR
与子宫内膜容受性
子宫内膜容受性是胚胎着床复杂过程的必要条件，它为胚泡提供定位、黏附、侵入子宫内膜的机会，直至胚胎形成新的个体，并完成物种的延续。简而言之，良好的子宫内膜容受性是正常妊娠的基础。
Chang等发现，即使在控制了年龄、BMI及胚胎质量的情况下，PCOS-IR患者较非IR患者相比，胚胎植入率、临床妊娠率也均有所下降。这说明 PCOS患者子宫内膜局部IR可能是导致容受性下降的重要因素。
1.局部IR影响子宫内膜容受性相关分子表达
子宫内膜并非在整个月经周期维持接受态，它仅在分泌中期表现出最大容受特性，这一时期被称为“窗口期”。
在“窗口期”，由基质细胞增殖分化的蜕膜细胞调控滋养外胚层侵袭程度、抵抗炎症、抑制母体局部免疫反应，以保障囊胚植入这一生命活动能够顺利进行。
同源框基因A10(homeobox A10，HOXA10)和同源框基因A11(homeobox A11，HOXA11)的表达于黄体期开始升高，并在“窗口期”达到峰值。
Kara等发现PCOS患者子宫内膜的HOXA10及HOXA11表达显著降低。叉头框转录因子(forkhead box O1，FoxO1)蛋白是评估子宫内膜容受性的重要生物标志物，Sumarac-Dumanovic等发现PCOS患者子宫内膜中的 FoxO1 mRNA水平降低。
另外，FoxO1参与调节细胞内葡萄糖稳态，研究发现GLUT4基因表达下调的同时伴有FoxO1功能的下降，两者联系紧密。
由上述研究得知，PCOS患者子宫内膜容受性相关分子表达受损，局部IR可能是导致这种现象发生的因素之一，但仍需更多证据明确局部IR对容受性相关分子表达的影响机制。
2.局部IR破坏蜕膜化能量稳态
蜕膜化过程能量代谢活跃，葡萄糖是子宫内膜细胞的主要能量底物。IRS/PI3K/Akt/GLUTs通路是子宫内膜摄取葡萄糖的主要途径之一，通路中任何分子的表达异常都有可能影响葡萄糖的摄取。
Neff等在体外HESCs蜕膜化模型中敲除IRS-2基因，发现IRS-2的缺失不仅导致GLUTs蛋白及mRNA表达的减少，还减弱了HESCs蜕膜化标志物的表达以及形态学变化。
Cho等发现通过外源性抑制剂降低Akt活性后，HESCs中基质金属蛋白-2的表达随之下降。GLUT1的表达峰值与“窗口期”的开启时间具有一致性，说明其可能参与建立HESCs蜕膜过程的能量稳态。生理状态下上述分子协同作用于子宫内膜可确保物质基础充足。
PCOS患者子宫内膜胰岛素信号转导通路关键分子蛋白丰度降低、mRNA表达及磷酸化水平异常和免疫定位改变导致局部IR，必然会破坏HESCs蜕膜过程的能量稳态降低子宫内膜葡萄糖利用率，并直接导致子宫内膜容受性的降低。
04
PCOS患者子宫内膜局部IR
的改善措施
1.生活方式干预
以“运动+饮食+认知行为”疗法为主要内容的生活方式干预可以减少内脏脂肪，拮抗全身IR状态并降低PCOS患者血清促炎细胞因子水平，从而达到减轻子宫内膜局部IR的目的。
Ujvari等研究发现，针对超重/肥胖型PCOS妇女进行为期3个月的生活方式干预后受试者BMI下降，子宫内膜组织IRS1、GLUT1 mRNA表达上调。最近发表的一项系统评价和荟萃分析认为，与单独使用二甲双胍相比，生活方式干预联合二甲双胍治疗可以更好地改善PCOS-IR。
Esfahanian等发现，超重/肥胖型PCOS妇女在坚持12周的低热量饮食后，血清超敏C反应蛋白水平显著下降。
2.胰岛素增敏剂治疗
补充胰岛素增敏剂是提高PCOS女性妊娠率的有效手段，原因之一可能是二甲双胍等药物能改善子宫内膜功能障碍，提高子宫内膜局部胰岛素敏感性。
Cabrera-Cruz等发现，肌醇能将PCOS患者的子宫内膜细胞中GLUT4的表达恢复至基础水平。
Zhang等发现经二甲双胍治疗后的PCOS模型大鼠子宫Ⅰ型PI3K的p110亚基蛋白及GLUT1 mRNA水平提高，而Akt中Thr308磷酸化程度降低。二甲双胍在通过上调胰岛素信号通路关键分子以修复子宫内膜功能障碍的同时，还可能通过降低PI3K-Akt-核因子κB通路活性抑制炎症反应的发生。
综上，生活方式干预和胰岛素增敏剂治疗既能在分子水平调节PCOS患者胰岛素信号通路重要靶点的表达直接改善局部IR，还能通过拮抗全身IR、减轻体重及抑制炎症状态等方式间接达到缓解局部IR的目的。
05
中医药对PCOS患者子宫内膜
局部IR的认知和治疗实践
祖国医学重视整体观念强调辨证论治，在治疗PCOS表现出的诸多临床症状中具有优势。
PCOS在传统医学文献中无专门记载，根据临床特征可将其归属为“不孕”、“肥胖”、“月经不调”等病症范畴。
医学典籍对本综合征的相似病症多有论述，历代医家对病机的体悟更是见解纷呈。脾肾阳虚是PCOS的重要病机，痰湿既是其病理产物也是关键的致病因素。
《景岳全书·痰饮》言：“故痰之化，无不在脾，而痰之本，无不在肾”。《冯氏锦囊秘录·痰饮大小总论》也指出：“虽然人但知痰之标在脾，而不知痰之本更在于肾”。中医藏象理论认为肾主水，除固摄及宣通水液外肾脏还通过蒸腾作用协助脾脏行运化之职。命门火衰，无力蒸化或脾阳不足，肾水反侮脾土都可导致水湿堆砌酿湿成痰。
《丹溪心法?子嗣》中有谓: “肥盛妇人，禀受甚厚，恣于饮食，经水不调，不能成胎，谓之躯脂满溢，闭塞子宫，宜行湿燥痰”。《丹溪治法心要?子嗣》又云：“肥者不孕，因躯脂闭塞子宫而致，经事不行，用导痰之类”。
后世医家吴谦所著《医宗金鉴·妇科心法要诀》同样记载：“不子之故伤任冲，痰饮脂膜病子宫”。
上述医家观点中蕴含的“脂溢胞宫”思想正是PCOS患者子宫内膜容受性不良的具象化表达。
妇人由于先天禀赋或后天肆食肥甘脏腑失其运化之功，水湿内停，聚液成痰，冲任失畅致经水不调；日久痰脂湿浊下注，闭塞胞宫，故不能摄精成孕；脂膜壅塞痰浊积聚，影响孕后胞宫胞络气血流畅，血海(子宫内膜)不得濡养灌溉不周，胎元不固而致流产。
故温煦肾阳水湿得以气化，健运脾土则痰无处可生，这也是补肾健脾化痰方药治疗PCOS获效颇佳之关键所在。
常惠等在前期研究中发现，以胰岛素信号分子传导通路障碍为病理基础的PCOS患者，临床常辨为脾肾两虚兼痰湿证型。另有研究证实多种复方药剂或单味中药提取物通过改善IRS/PI3K/Akt/GLUTs通路重要分子的表达，纠正以IR为中心的代谢异常。
连方等应用二至天癸合启宫丸方治疗肾虚痰湿型PCOS患者发现，中药能够改善PCOS-IR状态并上调卵巢颗粒细胞p-Akt的表达。
李慕白等研究发现小檗碱可通过增加PCOS患者子宫内膜中GLUT4的表达并改善局部IR。
Wei等研究显示丹参酮Ⅰ通过IRS-1途径减轻2型糖尿病大鼠的全身IR。因此，中医药剂调节胰岛素信号通路主要靶点的表达，可能是改善组织胰岛素敏感性的机制之一。
06
结语
综上所述，IRS、Akt、GLUTs等靶点表达异常可能是PCOS患者子宫内膜局部IR的机制之一。
全身IR及高胰岛素血症、肥胖及低度炎症状态均可加重靶组织IR程度，破坏子宫内膜能量稳态，影响子宫内膜容受性标志物的表达。
临床上，进行生活方式指导及应用胰岛素增敏剂可以有效改善局部IR状态。
此外中医药辨证论治PCOS同样效果显著，一些复方中药剂或单味中药提取物已被证实有改善组织胰岛素敏感性的作用。
但由于PCOS临床表现高异质性、病情复杂性，目前的研究仍处于初始阶段，仍需要更多科研人员对PCOS患者子宫内膜局部IR的发生机制、改善措施等方面进行更深层次的探索，从而更好地指导临床。
文章来源：张瑞轩，马赛花，刘妍，等.多囊卵巢综合征患者子宫内膜局部胰岛素抵抗研究进展，2021,30(7):976-981.
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