BMJ 谈中国临床指南：质量相对偏低
2018/2/8 医学界
2018年2月5日，《英国医学杂志》(The BMJ)发表“中国专辑”，这是The BMJ创刊170多年以来首次发表“中国专辑”，特邀中国医学相关专业领域的权威领衔专家，就当前中国医学研究热点撰写系列分析文章。其中《Clinical practice guidelines in China》一文深入分析了中国临床实践指南的现状，方法学研究的进展，以及实施领域的挑战。《医学界》获授权转载如下，供大家阅读讨论。
作者 | 陈耀龙 王辰 商洪才 杨克虎 Susan L.Norris
(作者详细介绍见文后)
来源 | 英国医学杂志中文版
临床实践指南(以下简称“指南”)是基于系统评价证据，平衡了不同干预措施利弊，在此基础上形成的能为患者提供最佳医疗卫生服务的推荐意见[1]。相比其他国家，指南对中国卫生保健事业的发展和医疗质量的提升尤为重要，这是因为：
中国作为全世界人口最多的国家，通过指南来实施具有成本效果的医疗干预措施和卫生保健策略，将有助于优化医疗资源的使用和提升患者的健康结局；
中国不同地区和医院之间的临床实践差异非常大，指南通过提供规范化的诊疗措施，有助于减少这种诊疗上不必要的差异性；
中国是全球唯一一个在初级、二级和三级诊疗体系上中西医并行的国家。中医药占中国医疗服务的比例约为40%[2]。指南有助于医务人员甄别和使用中医和西医当中循证的推荐意见，从而让患者接受到更加安全有效的干预措施。
本文对当前中国指南的现状和挑战进行了分析，并就如何制订和实施高质量的指南提出了五点策略与建议。
当前中国指南的现状
1993年至2010年间，中国共有256个不同的指南制订小组在115种医学期刊上发布了269部指南[3]。此后指南的数量仍然在快速增长(见表1)。大部分的指南由中华医学会分会及其学组制订，有近1/3的指南与中医药相关[3]。
图1.我国1993年至2016年在中文期刊发表的指南数量(N=664)。
备注：1993年至2010年的数据来源于陈耀龙等人的研究[3]；2011年至2016年的数据来源于对中文数据库的检索，尚未发表，读者可联系本文作者索要。
值得一提的是，中国每年还发表了大量的专家共识——一项研究发现，在心血管领域，有186部专家共识，但指南却仅有14部[4]。这些专家共识通常并未详细交代其制订方法，对证据的检索和利用不够系统全面，对利益冲突也没有进行规范化管理。另一方面，虽然初级卫生保健对中国意义重大，但针对基层医务人员制订的指南却寥寥无几[5]。
用AGREE工具对指南的质量进行评价发现，相对于欧美指南，中国指南的质量相对整体偏低[3,6-7]。中国的指南制订者较少采用系统评价的证据去支持推荐意见。
调查显示，中国指南的平均参考文献为36篇/部，而欧美指南平均近400篇/部[8]。一项研究纳入分析的172部中国指南一共引用了71篇Cochrane系统评价，而英国国家卫生与临床优化研究所(The National Institute for Health and Care Excellence，NICE)制订的106部指南却引用了731篇Cochrane系统评价[9]。
如何管理利益冲突是中国制订指南面临的另一大挑战。相对于欧美国家，中国医药卫生管理部门或非营利性组织用于专项资助指南制订的情况很少[10]。所以药厂资助成为中国指南制订的重要经费来源，这有可能导致潜在的经济利益冲突，从而影响到指南的公正性和可靠性。另一方面，调查显示高达88%的中国指南在正文中并未报告其是否存在利益冲突[3]。
对于中国指南的实施和依从性，目前尚无相对系统和全面的研究。有调查显示，中医药领域医务人员对指南的依从性约为50%[11]，另一项研究发现，痛风治疗领域中国患者的依从性仅为20%~40%[12]。
直接采用、改编和制订新指南
鉴于大部分中国的指南质量较低，并且指南制订需要投入大量时间、经费和人力等资源，因此在中国要制订一部新指南，需要充分考虑中国患者的实际需求，采用更加策略和实际的做法。直接采用或恰当改编国际上现有的高质量指南，可能是一种更加高效和更具有成本效果的做法(见框1)。
然而，国际指南也往往有其局限性：即使是欧美发达国家的指南，也可能存在方法学缺陷；针对同一疾病的指南，推荐意见也可能互相矛盾；此外，在指南主题的考虑，以及临床问题的确定方面，有可能忽视中国的国情和关注重点，比如中医药。即使国际指南质量高，推荐意见一致，且与中国的临床实践相关，可能还有其他因素会影响到其在中国的实施。因此，在很多情况下，中国仍然有必要制订新的针对中国患者和人群，符合中国国情的高质量循证指南(见框2)。
对中国指南制订者、方法学家和卫生政策制订者的策略和建议
基于以上的讨论，我们提出以下五条改进和提高中国指南制订与实施的策略与建议：
第一，中国的指南制订者，在开始制订一部新指南之前，应全面、系统检索国内外已有的相关指南，并对其进行方法学质量评价，对指南中的推荐意见进行比较分析，以及对支撑推荐意见的证据质量进行评价。正如近年来国际倡导的“不对现有的证据进行系统评价，就不应该开展新的临床研究”一样[32]，对国内外现有的相关指南进行全面检索和严格评价，是制订一部全新指南的基本前提。截至2017年7月，国际指南协作网(the Guidelines International Network，GIN)收录了超过6300部来自世界各地的指南，美国国立指南文库(National Guideline Clearinghouse，NGC)也已收录了1600余部高质量循证指南。这些指南网站为指南制订者提供了获取指南的渠道。
第二，一旦完成对现有指南的检索、评价与分析，对于指南制订者而言，下一步需确定是直接采用或改编现有的指南，还是制订一部新指南。如果指南小组决定要制订新指南，则应严格按照指南制订的方法和流程。在过去的十几年间，已有不少国际指南制订手册和方法学论文被翻译为中文。中华医学会也于2016年初，就如何制订和修订中华医学会指南发表了相关的指导原则[33]。
第三，中国的指南制订者和方法学家，不仅在指南制订领域，在指南方法学和实施领域，也应该展开更加紧密的合作。当前已有不少中国的指南和指南方法学研究发表到国际期刊，由中国指南方法学家牵头、联合数十个国家的指南制订者、研究者和使用者共同完成的国际指南报告规范RIGHT(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare)声明，也于2017年1月在《内科学年鉴(Annals of Internal Medicine)》发表[34]。此外，中国学者也是国际指南注册平台(International Practice Guideline Registration Platform，IPGRP)[35]的发起方。正如临床试验和系统评价都需要在相应的平台提前注册一样，指南也应该注册。国际指南注册平台致力于提高指南制订的透明性，避免指南的重复制订，促进不同指南制订者之间的协作，以及加速指南的传播和实施。另外，指南制订者和方法学家也可以为中国的临床研究者提供重要的选题依据——一部指南中应该包含的“指南尚未解答的临床问题”部分，为未来需要进一步开展的医学研究指明方向。
第四，中国的指南制订者和卫生政策管理者应建立一个国家层面收录、传播和实施指南的系统，同时应加强对指南的利益冲突管理和质量监督。2015年成立的国家卫生计生委医疗管理服务指导中心，其职能之一就是管理、协调、指导和质控中国的标准与指南。与此同时，2017年在中国成立的世界卫生组织(WHO)指南实施与知识转化合作中心将与中国的医疗卫生管理部门和指南制订机构一道，共同致力于推动中国国家指南文库的建设，免费供中国的医务人员和患者检索和获取指南，促进指南高效的传播和实施。
第五，中国的指南制订者和方法学家应进一步加强与国际指南制订机构和循证卫生保健组织的交流与合作。譬如生产和传播高质量系统评价的Cochrane协作网和对系统评价与指南提供证据质量与推荐强度分级的GRADE(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation)工作组，分别于1999年和2011年成立了Cochrane中国中心和GRADE中国中心，在循证医学、系统评价和指南制订方面，持续提供高质量的培训和方法学支持。此外，2016年由中国、日本、韩国、新加坡等国联合创建的亚洲指南协会(GIN Asia)，将肩负起引领、加强和支持亚洲地区指南制订和实施的职责。
综上，在中国，成功制订、改编和实施指南，取决于多重因素的影响，包括本土高质量的临床研究证据、严谨的指南制订方法、规范和高效的制订流程、充分的资源保障、严格的质控、广泛的传播、各级医疗机构对指南的落实以及指南实施后的评价与反馈。过去的十年间，中国在以上每个方面都已取得了不同程度的进展，同时也正在继续积极向前迈进。虽然对于中国的卫生保健事业而言，指南并不是解决所有问题的灵丹妙药，然而毋庸置疑的是，制订和实施符合本国实际的高质量循证指南，却是帮助中国的患者和医务人员战胜疾病最有效的武器。
中国直接采用和改编国际指南的示例
直接采用
题目：慢性乙型肝炎患者预防、护理和治疗指南[13]
制订机构：世界卫生组织
发表日期：2015年3月
说明：中国拥有全世界最多的乙肝患者，乙肝诊疗指南对中国进行乙肝防治至关重要。尽管该指南由WHO制订，但中国的肝病专家应邀全程参与其中，中国的方法学家受邀检索和评价了中国乙肝诊疗的临床研究，中国的证据被采纳并用于支撑该指南的推荐意见。该指南同时也发布了中文版。此外，鉴于该指南对中国医务人员和患者的指导意义和价值，WHO驻华办事处、国家卫生计生委和中华医学会联合对该指南在中国进行了推广和传播。
改编
题目：HIV/AIDS临床护理实践指南[14]
制订机构：复旦大学护理学院，复旦大学循证护理中心，复旦大学JBI(Joanna Briggs Institutions)循证护理合作中心，复旦大学附属公共卫生临床中心
发表日期：2014年3月
说明：在HIV护理领域已经发表了大量循证指南，HIV感染在不同国家和地区有不同的发生率，国际相关指南不仅涵盖了HIV在一般人群中的流行，同时也关注了特殊人群。中国HIV的流行有其自身特点，比如发病率相对较低，地区之间的差异性较大。指南小组系统评估了当前国内外现有的临床护理指南，结合指南小组拥有的资源和成本，讨论后认为无需再重新制订一部新的指南，而是按照ADAPTE方法[15]，对现有的指南进行改编。
中国制订新指南的必要性及其示例
指南选题和临床问题的优先性差异
不同的国家其疾病负担不同，关注的指南主题和临床问题也不同。中国指南制订者在选题的优先性方面，可能与其他国家存在差异。例如，2016年1月，中国政府全面实施两孩政策。调查显示城市中符合该政策的育龄妇女，近70%年龄大于35岁，其中25~40%有生育第二个孩子的意愿[16]。然而，研究证实超过35岁的女性有着更低的生育力和更高的流产率[17]。辅助生殖成为不少高龄女性的选择之一。高龄女性辅助生殖的诊断和治疗问题在其他国家并不突出，也没有直接相关的指南，因此中国有必要制订一部该领域的新指南[18]。
诊断标准的差异
据估计，中国95%的诊断标准来源于西方发达国家[19]。这可能会导致对中国患者的不恰当诊断和治疗。例如，WHO将成人超重定义为BMI(体质指数)≥25 kg/m2，将成人肥胖定义为BMI≥30 kg/m2。但是，该诊断阈值低估了中国肥胖的发生率。一项基于239972例中国成人的调查发现，当BMI≥24kg/m2时中国人的高血压、2型糖尿病和血脂异常发生的风险将显著升高[20]。基于此，中国超重和肥胖防控指南当中，将BMI≥24kg/m2定义为超重，将BMI≥28kg/m2定义为肥胖[21]。
药物的剂量和疗程的差异
国外指南中对药物剂量和疗程的推荐并不一定适用于中国的患者。例如，美国和欧洲的指南均推荐有溶栓指征的急性肺血栓栓塞症患者，使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)100 mg持续输注2方案(100 mg/2h)[22-23]。然而，来自中国本土高质量的临床研究证据显示，对于中国的患者，50 mg持续输注2 h方案(50 mg/2h)不仅疗效与100 mg/2h方案相似，而且安全性更好[24]。
药物不良反应的差异
某些药物对于中国患者而言，其不良反应发生率可能高于西方国家。2017年英国的指南推荐别嘌醇作为降尿酸治疗的一线用药，因为其安全、有效、价格低廉[25]。然而，2016中国痛风诊疗指南却将其推荐强度定为弱而非强[26]。原因是别嘌醇可能导致的严重超敏反应与汉族人携带的人类白细胞抗原基因HLA-B*58∶01相关[27]。汉族人携带该基因的比例高达6~12%，而高加索人则不到2%[25]。考虑到中国绝大多数医院尚不能开展该基因的检测，所以指南小组将其推荐强度降为弱。
偏好与价值观的差异
由于不同的环境和文化背景，中国患者的偏好和价值观可能与其他国家有所差异。譬如，针灸在中国被广泛应用于治疗多种疾病，对于单纯性肥胖的患者，中国指南在进行了患者偏好与价值观调查的基础上，推荐进行针灸治疗[28]。而美国指南则推荐进行药物治疗联合生活方式的调整[29]。
医药市场和利润的差异
部分基本药物目录里面的药物近年来在中国越来越难买得到，原因之一是因为其价格过低，医药企业缺乏生产和销售的动力。譬如，2012年美国指南推荐丙磺舒作为降尿酸的一线治疗药物[30]，然而在中国，因为其低廉的价格，药厂生产的越来越少，风湿科医生也越来越少使用。所以，丙磺舒仅在2004年中国痛风指南中出现，更新后的2011版和2016版的指南均再未涉及和推荐该药。
卫生政策(如医疗保险覆盖和医疗资源分配)的差异
对于同一疾病的相同治疗药物，不同的医保政策可能导致不同的推荐意见。譬如，美国指南[30]推荐非布司他作为降尿酸药物的首选，每人每天80mg，治疗1年的费用为500美元。而这一花费在中国达2 500美元(约合人民币16 500元)。考虑到昂贵的价格，以及非布司他尚未纳入中国的医保，所以2016中国的痛风诊疗指南小组将其列为弱而非强推荐[26]。
药品、医疗器械上市的审批差异
2017年英国的痛风诊疗指南推荐苯溴马隆用于降尿酸治疗[25]。但美国指南却未推荐该药。事实上，苯溴马隆没有在美国上市，原因是美国食品药品管理局(FDA)认为其可能会导致严重的肝损害。中国国家食品药品监督管理总局于2000批准苯溴马隆上市，2016年中国痛风诊疗指南小组在平衡其获益、风险和成本后，将苯溴马隆列为跟别嘌醇、非布司他同样等级的弱推荐[26]。2017年苯溴马隆的中国市场占有率已超过非布司他和别嘌醇，这一方面是因为相对于别嘌醇而言，苯溴马隆不会引起严重的超敏反应，另一方面相对于非布司他而言，其价格更实惠。与此相对，某些兼具安全性和有效性的药物，在欧美指南得到强推荐，但由于在中国尚未获得批准，所以无法在临床上广泛使用。譬如，2015年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会联合制订的肺动脉高压指南[31]中，强推荐riociguat(利奥西胍)和macitentan(马西替坦)两种药物，但因其并未在中国上市，所以也未能在中国指南中得到推荐。
作者介绍
陈耀龙1,3，王辰4，商洪才2，杨克虎1,3，Susan L.Norris5
1.兰州大学循证医学中心，兰州大学基础医学院(中国兰州)
2.中医内科学教育部重点实验室，北京中医药大学东直门医院(中国北京)
3.世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心(中国兰州)
4.国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，中日友好医院呼吸疾病中心(中国北京)
5.世界卫生组织指南评审委员会秘书处(瑞士日内瓦)
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