中国人工合成胰岛素往事：“离诺贝尔奖最近的那次”
2021/6/10 20:21:42 医学界
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科研工作，到底应“官营研究”还是“自由探索”？
“跳了!跳了!”6组各24只小白鼠全都抽搐、惊跃起来，包括杜雨苍、龚岳亭、施溥涛等几位中国当时顶尖的生物化学家在内，现场一片欢腾。
这是1965年9月17日清晨，惊厥实验表明，中国科学家制成的人工胰岛素生物活性达到天然胰岛素活性的80%。这表明，在长达数十年的国际竞争中，中国科学家第一个取得了人工胰岛素结晶。
图 人工合成的牛胰岛素结晶
这被视为在屠呦呦以发现青蒿素获奖前，中国人离诺贝尔奖最近的一次。但这个成果最终落选，错失的原因也仿佛烙着时代印记：
1959年底，当我们率先完成胰岛素的拆、合，为了避免“帝国主义”同行利用该发现而率先完成人工合成胰岛素，科学院等机构的领导选择“保密”，没有让文章发表。一年多后，美国科学家安芬森得出了类似结论，并借此获得1972年的诺贝尔奖。
中间成果一路“保密”，当中国人终于在1965年底第一个取得了人工胰岛素结晶，并在1978年以此正式“申诺”时，这个成果却因经济实用性不足、启发性较低等原因落选。
“鉴往是为了知今。”在北京大学糖尿病论坛上谈起这段往事，中国科技大学科技史与科技考古系特任教授熊卫民自豪和惋惜之情同生。在大量查阅中国科学院、北京大学等单位的有关档案，与邹承鲁、张友尚、杜雨苍、施溥涛等当事人深谈后，熊卫民较为详细地还原了这段历史。
总理驻足、三度“保密”，
中间成果错失诺奖
合成胰岛素这个决定的“前身”，是“合成一个蛋白质”。而这个决定，是1958年“大跃进”运动中，中国科学院生物化学研究所放出的“科学卫星”之一，理由是伟大革命导师恩格斯曾经说过：“生命是蛋白体的存在方式”。
最初目标完成时间被设定为20年，但群众讨论会上，所里热情的年轻人又把完成时间一下缩减为5年。课题还未完全确定之时，就被放在上海市科学技术展览会上展出，负责画展板的徐罗马先生将合成蛋白质理解为合成生命，就将该课题画成一个站在三角瓶里的小娃娃。
展会上，周恩来总理被这幅漫画吸引，“这项工作啥时能完成？”总理问，“5年是不是太长了？”
很快，合成蛋白质的课题被列入全国1959年科研计划(草案)，由生化所的一种“科学畅想”转为“国家意志”。究竟合成什么蛋白质呢？当时已确定了一级结构的蛋白质只有胰岛素一种，没有别的选择。于是，生化所最终在1958年底确定了人工合成胰岛素的课题，指标也一再提前，由最初的五年改为四年、三年、二年，最后大家鼓足干劲，决定把这项工作作为1959年国庆十周年的献礼。
当时，在美国的维格纳奥德和英国的桑格分别于1955年和1958年以胰岛素相关的研究获得诺贝尔奖后，人工合成胰岛素就成了一项世界性的热门课题。据国外媒体报道，1955-1965年间，在世界范围内共有10个研究小组在进行胰岛素的人工合成。
基于保密考虑，避免“帝国主义”同行利用相关发现而首先完成胰岛素的合成，这项工作在1959年6月获得了国家级机密研究计划所特有的标志，代号为“601”，意为“1960年第一项重点研究项目”。
工作采用“五路进军”、“智取胰岛”的方案，分成有机合成、天然拆合、肽库、酶激活、转肽几个步骤。没有原材料，就建厂制造：东风生化试剂厂1958年底建立，为合成胰岛素课题提供至少十几种氨基酸；人手不够，就找人帮忙：北京大学党委安排了化学系有机化学教研室、生物系生物化学教研室和生化所合作。
项目一开始就困难重重，工作人员曾经用七种方法都没能完全拆开胰岛素的三个二硫键。最后，邹承鲁、杜雨苍等人根据新文献，终于将胰岛素完全拆开成了A链及B链，并且所得到的S-磺酸型A链及B链非常稳定，经得起反复纯化。这是一项非常有意义的成果，但因为有保密要求，研究人员没有立即将其发表。
二硫键拆开之后，A、B两链能否重新组合成为胰岛素？在已经过去的大约三十年中，不同国家的科学家都曾进行过重新组合实验，每次得到的都是否定的结果，“不可能”这个结论已被写在了文献上。但在大跃进形势的激励下，人们并不死心。经过多次失败，克服了许多技术障碍以后，他们终于在1959年国庆献礼前使天然胰岛素拆开后再重合的活力稳定恢复到原活力的5%-10%。
图 1959年部分生化所胰岛素工作参加者合影
这又是一个重大成果，不仅指导和解决了胰岛素合成的路线问题，还在一定意义上提前试验了胰岛素合成的最后一步工作。生化所于1959年11月向中国科学院党组上书，要求尽快发表重合成成果，同样因为保密要求未被同意。一年后，加拿大科学家迪克松和沃德洛在Nature杂志上抢先发表了类似的结果，只恢复了1%-2%的活力，成绩远没有邹承鲁等人的好。
1959年底，当我们率先完成胰岛素的拆、合，发现A、B两链能够按天然结构自动折叠成胰岛素，科学院等机构的领导第三度选择“保密”，没有让文章发布，而这也是当时50人规模的中国科学家团队离诺贝尔奖最近的一次——一年多后，美国科学家安芬森得出了类似结论，后借此获得诺奖。
800人大兵团“夹击胰岛素”，
几乎无所获
合成胰岛素的工作，没有因中间成果错失诺奖而停下。反右倾运动在1959年暑期开始，年底，北京大学化学系的学生对自己的老师展开了猛烈的批判，说他们“搞神秘论、把科研工作进行得沉沉闷闷、冷冷清清”。
于是，胰岛素合成工作的领导班子被彻底改组，由一些缺乏科研经验的青年教师、学生领导，北大化学系及少量生物系“革命师生”共约300人参加了这场科研大战。胰岛素A链合成的主要工作者之一陆德培后来接受访谈时回忆：“一大批连氨基酸符号还不认识的青年教员和三、四、五年级学生成了胰岛素研究的尖兵……在他们看来，合成多肽是一件非常简单的事：把两段多肽倒到一起，就叫合成了一个新的多肽——也没问是否发生了反应，具体产物是什么东西。”
当时，生化所、北大化学系和复旦大学生物系形成了竞争关系，他们都不对中间产物做分离和鉴定，只是拼命往更大的肽段赶。1960年4月19-26日，中国科学院第三次学部会议上，3个单位主演的“胰岛素合成戏剧”达到了高潮：他们先后向学部大会献礼，宣布自己初步合成了人工胰岛素B链、 A链以及B、A两条链!
当时，聂荣臻、郭沫若等领导兴奋异常，发表了热情洋溢的讲话，在饥荒时期为全体相关人员举行了盛大的庆功宴，只留下杜雨苍和张友尚在实验室里进行最后的A链和B链的全合成工作。4天之后，生化所仍没能证明合成了人工胰岛素，这时，复旦大学又爆出喜讯：他们首次得到了具有生物活性的人工胰岛素!
这个消息刺激了北京市委，他们给北大发指示，说：咱们搞“北京牌”的胰岛素!北京大学只好于1960年5月1日“开辟了第二个战场”。
高等教育部的竞争又刺激了科学院。1960年5月4日，中国科学院上海分院党委书记王仲良决定亲自挂帅，指挥五个研究所300多人进行“大兵团作战”。在当晚举行的“第一次司令部会议”上，人工合成胰岛素的完成时间由20天缩短到半个月、一个星期。许多人在实验室里不眠不休，以至于领导下命令：“必须安排骨干分子的休息睡眠”。
和军事斗争、工农业生产不同，胰岛素合成毕竟是基础科学研究，“一个人卅天的工作等于卅个人一天的工作”的假想并不成立。70天后，中国科学院上海分院的工作宣告失败。
1960年6月28日至7月1日，上海市科委召集北京大学、复旦大学及科学院3个单位的有关研究人员讨论人工合成胰岛素的工作，复旦大学生物系的代表终于说出了他们的鉴定依据。邹承鲁、杜雨苍、张友尚三人通宵实验，发现复旦的测试法非常不规范，其省去了必需的、数以千项计的对中间产物的分离纯化和鉴定，且违背了《中华人民共和国药典》所提出的要求——复旦大学生物系，从来都没有完成过A链、B链和整个胰岛素的合成。
在花费数月、交了上百万元的昂贵学费后，1960年下半年，3个单位共约800人的“大兵团作战”陆续鸣金收兵，偃旗息鼓。除了科学院有机所还留了一点用于继续提纯和分析，后来还陆续整理出了几篇论文外，其他单位的研究成果都被当成垃圾倒掉了。
“轻视原本就非常少的专家，由不懂行的群众来充当主角，用搞运动和人海战术的方式来做研究，这是中国人在科研方式上的独特创造，也确实实践了当时一些领导干部所设想的‘无产阶级的科学道路’。”熊卫民评论，“但遗憾的是，在胰岛素工作中，这种研究方式、这条研究道路彻底失败了。”
重归合作踏实研究，
杨振宁两度欲提请诺奖
“大兵团夹击胰岛素”惨败后，国家也进入了调整时期。在“调整、充实、巩固、提高” 八字方针的指导下，科研人员和教师开始被允许做自己感兴趣的工作。于是，有机所的一些研究人员表示要“敲锣打鼓”把这个课题“送还生化所”，但生化所的绝大部分参与者心灰意懒，希望下马这个课题。北京大学化学系的情况也类似。
在聂荣臻等领导的要求下，中科学上海分院生化所、有机所，北大化学系还是继续了这个课题，复旦大学则选择退出。随后几年，在较为安定的环境里，3个单位的这二三十名精干力量又恢复了过去那种缓慢而踏实的研究节奏，默默耕耘，做出了一系列成果，发表了一些论文。
“大兵团作战”中的恶性竞争使北京、上海的胰岛素工作组心存芥蒂。1963年，在国家科委的撮合下，几个单位决定开始协作，北大化学系派了研究人员到上海去。他们吸取以前的教训，约法三章：
不搞“上海”的胰岛素，不搞“北京”的胰岛素，不搞这个单位的胰岛素，不搞那个单位的胰岛素，不搞“你的”胰岛素，不搞“我的”胰岛素, 联合起来，一心一意搞出“中国的”胰岛素。
在后来的研究中，这些精干力量对数据的要求非常严格，胰岛素合成工作稳定向前推进。1965年9月17日清晨，杜雨苍从实验室走了出来，从他举着的细管中，人们逆光细看，看到了结晶的闪光。在惊厥实验后，便出现了本文开头的一幕。
1966年，该结果用中、英文分别在《科学通报》和《中国科学》上发表。在一些国际会议和学术拜访活动中，中国人工合成胰岛素的成果得到了法国巴黎科学院院士特里亚，瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、诺贝尔奖金得主蒂斯利尤斯，英国剑桥大学教授、诺贝尔奖得主肯德鲁等人的认可，其中不乏认为该成果可以得诺贝尔奖的意见。
1973年，杨振宁致函中国科学院时任院长郭沫若，称自己准备提名中国人工合成胰岛素的成果得1974年诺贝尔化学奖，请郭提供具体的人选。该提议被迅速传达给外交部等有关部门，最后被拒绝了。意见经毛泽东、王洪文、周恩来、叶剑英、李德生、张春桥、江青、姚文元、李先念等人圏阅，报国务院批准之后，中国驻美联络处出面回复杨振宁：
“虽然如果我国科研人员获得了诺贝尔奖，对提高我国的国际威望会起某些积极作用，但考虑到该奖金系由资本主义国家颁发，且我国胰岛素研究成果是科研人员在党的领导下集体努力的结果，难以提出有突出代表性的人选，故我们倾向于婉言谢绝杨振宁的好意。”
图 胰岛素合成工作参与者合照
当文革终于过去，1978年，杨振宁再次向中国领导人——这一次是对邓小平说的——表示， 自己愿意为胰岛素合成工作提名诺贝尔奖。稍后，瑞典皇家科学院诺贝尔化学奖委员会也写信给生化所所长王应睐，请他推荐诺贝尔化学奖金候选人名单。
这一次，中国人终于凭借人工合成胰岛素正式“申诺”了。但最后却意外落选，震惊国人。
当时，“歧视说”“时机已过说”等一度甚嚣尘上。可在熊卫民看来，中国的人工合成胰岛素工作虽然获得了国内外多个重要奖项，在一定程度上提高了民族自信心，也得到了非常有份量的中间成果，但最后成果，在学术创新、工具方法的进展、经济效益等方面都未必达到了获诺贝尔奖的程度。
也许，那一次拆合胰岛素的中间成果，确实已是中国人工合成胰岛素工作中，最接近诺奖的一次。
总结
据熊卫民研究，得到和中国类似成果，“战成平手”的卡佐亚尼斯和查恩，不过是美国、德国的两位非一流教授，他们到晚年都不曾获得过国家科学院院士之类的学术地位，且是个人自由进行研究；而我国参与了这项工作的邹承鲁、王应睐、汪猷等人不但是院士，且享有国际声誉，国家层面还花费上百万资金支持，最终却换来一个令人叹惋的结果。
为什么把很多优秀学者加到一起，在不计成本的情况，仍然只是基本与国外的一两位并不是特别突出的个人战成平手？熊卫民想，恐怕关键还是在于体制：计划体制固然存在集中资源攻坚的优势，但在实践中，这种优势往往会被官僚主义所带来的劣势所超过。
科研工作，到底应“官营研究”还是“自由探索”？科学上的事情究竟该由行政人员做主，还是该由科学家做主？历史无法假设，但在熊卫民看来，这些命题仍是这段历史给后人留下的最大价值之一。
专家简介
熊卫民教授
熊卫民，湖南南县人，理学博士，中国科学科学技术大学科技史与科技考古系特任教授。主要研究中国近现代科学社会史、高等教育史。为中华人民共和国国史学会当代科技史研究会理事、中华口述历史研究会常务理事、中国科学技术史学会化学史专业委员会副理事长。著有《合成一个蛋白质》《从合成蛋白质到合成核酸》《邹承鲁传》《沈善炯传》等。
参考资料：
[1]龚岳亭.关于人工合成结晶牛胰岛索研究的回忆.院史资料与研究，2000，(5)：3-20
[2]熊卫民. 人工全合成结晶牛胰岛素的历程[J]. 生命科学, 2015, 027(006):692-708.
[3]熊卫民.陆德培研究员采访录.收藏于中科院自然科学史所的中国近现代科学技术史资料中心
[4]中国科学院生物化学研究所档案：“‘601’工作历年来大会发言稿”卷,91-122
[5]瑞典科学家蒂斯利尤斯访华后说:中国正迅速走上科学大国的道路.参考消息,1966-05-27
[6]王扬宗.胰岛素合成与诺贝尔奖问题.中国科学报. 2014-12-19
[7]熊卫民. 中外人工合成胰岛素比较[J]. 炎黄春秋. 2006(01):32-35.
来源：医学界内分泌频道作者：韦晓宁责编：李珊珊校对：臧恒佳制版：舒茜
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