药监局黑框警告：这两种药新增严重不良反应
2021/8/27 18:57:18 医学界
*仅供医学专业人士阅读参考
国家药监局更新“黑框警告”，干货全在这了!
近期，国家药监局发布了关于修订丙硫氧嘧啶制剂和奥沙利铂制剂说明书的公告。
国家药品监督管理局截图
黑框警告
对奥沙利铂制剂黑框警告如下：
奥沙利铂在任何给药周期都可能发生过敏反应，包括速发过敏反应，给药期间应密切观察，过敏反应严重者可致死。一旦发生过敏反应需立即停药并做相应的治疗。发生过敏反应的患者禁止再次使用奥沙利铂。
而对丙硫氧嘧啶，主要在肝脏反应病例报告、保留使用本品的特殊情形、停止用药的情况等方面进行了警告。
接受丙硫氧嘧啶治疗的患者中报告过重度肝损伤和急性肝衰竭，以及一些死亡病例。这些肝脏反应病例报告包括成人和儿童患者中需要肝移植的病例。
对于不能耐受甲巯咪唑以及不适合放射性碘治疗或手术治疗的甲状腺功能亢进症患者，可保留丙硫氧嘧啶治疗。
如在早期妊娠或之前使用抗甲状腺药物治疗，可选择丙硫氧嘧啶。
尽管在日常的血常规监测中，粒细胞缺乏症极为罕见，但属严重不良反应，能在很短时间内发生。其临床表现为发热，起初常有颤抖，疲倦和严重不适的生病感，扁桃体痛，口腔黏膜发炎。如果这些症状发生，特别是在治疗开始的几周，请立即停止服用丙硫氧嘧啶片，请立即就医。开始治疗后数周或数月出现的症状，一般可自行减退。
甲状腺肿大和气管受压的患者，应尽可能接受短期的丙硫氧嘧啶治疗，因为长期服用本品治疗，可导致甲状腺增长，并有一定压迫气管的风险。如必须使用本品治疗，需进行谨慎的监测。 丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU)又称丙基硫氧嘧啶，是临床治疗甲亢的常用治疗药物。由于PTU只抑制甲状腺激素的合成，对已合成的甲状腺激素无作用，所以治疗甲状腺功能亢进时需要3～4周后才发挥疗效。
今天界小药就带大家一起，看看这个甲亢常用药为何被“拉小黑框”。
警惕丙硫氧嘧啶的不良反应
据文献报道[3]，下列不良反应在丙硫氧嘧啶治疗时已有报告。
由于这些事件一般是由数量不确定的人群自愿报告的，因此并不能可靠地估计发生率或者建立与药物暴露相关的因果关系。
表1 丙硫氧嘧啶不良反应
这4类患者，禁用丙硫氧嘧啶
对丙硫氧嘧啶来说，出现血象变化、转氨酶和胆固醇升高的患者，必须在医生监督下使用该药物。
丙硫氧嘧啶禁用于已知对丙硫氧嘧啶或本品任何其他成分有超敏反应的患者。
严重肝功能损害、白细胞严重缺乏、对硫脲类药物过敏者禁用。
注意事项
该项下包括警告和一般事项。这部分内容给医师用药、药师用药监控、用药教育等工作作出了提示。 例如，儿童患者不建议使用该药；用药期间定期监测血常规，监测粒细胞数，警惕粒细胞缺乏；做好用药教育，提醒患者用药期间应立即报告任何疾病迹象，尤其是喉痛、皮疹、发热、头痛或全身不适等。
■1. 用药警告
肝毒性
在使用丙硫氧嘧啶治疗的成人和儿童患者中，已报告有肝损伤导致的肝衰竭、肝移植或死亡。儿童患者使用甲巯咪唑治疗时，尚未报告肝衰竭的病例。因此，不建议儿童患者使用丙硫氧嘧啶，除非无法耐受甲巯咪唑，且不适合手术或放射性碘治疗。
由于重度肝损伤发病快且无法预测，因此肝功能(胆红素、碱性磷酸酶)和肝细胞完整性(ALT、AST)等生化监控无法降低重度肝损伤发生的风险。应告知患者肝衰竭的风险。应指导患者报告任何肝功能异常症状(厌食、瘙痒、右上腹疼痛等)，尤其是治疗的前六个月期间。出现这些症状时，应立即停用丙硫氧嘧啶，并检查肝功能(ALT和AST水平)。
肝功能异常患者慎用。
粒细胞缺乏症
粒细胞缺乏症的发生率约0.2%～0.5%，是丙硫氧嘧啶治疗时产生的一种可能危及生命的不良反应，故用药期间应定期检查血常规。外周血白细胞偏低者慎用，当白细胞数低于4×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L时，应按医嘱停用或调整用药。粒细胞缺乏症通常发生在治疗的前3个月内。
应指导患者立即报告任何提示粒细胞缺乏症的症状，如发热或咽喉痛。白细胞减少症、血小板减少症和再生障碍性贫血症(全血细胞减少症)也有发生的可能。如有疑似粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血(全血细胞减少症)，应停用丙硫氧嘧啶，并监测患者的骨髓指标。
血管炎
据报告，在接受丙硫氧嘧啶治疗的患者中，报告过因血管炎导致严重并发症和死亡的病例。血管炎病例包括：肾小球性肾炎、白细胞破碎性皮肤血管炎、肺泡/肺出血、脑血管炎和缺血性结肠炎。
大多数病例与抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性血管炎相关。在某些病例中，血管炎经停药后得到缓解/改善；但是，较严重病例需要采取额外的治疗措施，包括皮质类固醇激素、免疫抑制剂治疗和血浆置换术。如果怀疑有血管炎，应停止治疗，并启用适当的干预治疗。
甲状腺功能减退症
丙硫氧嘧啶可引起甲状腺功能减退，需要定期监测TSH和游离T4水平，并调整剂量以维持甲状腺功能正常状态。
孕妇使用丙硫氧嘧啶后，由于药物容易穿过胎盘膜，因此能引起胎儿甲状腺肿和克汀病(参见注意事项，孕妇用药)。 ■2. 注意事项
监测报告
应指导患者报告任何肝功能异常症状(厌食、瘙痒、黄疸、浅色粪便、暗色尿、右上腹疼痛等)，尤其是在治疗的前六个月期间。出现这些症状时，应监测肝功能(胆红素、碱性磷酸酶)和肝细胞完整性(ALT/AST水平)。
对接受丙硫氧嘧啶治疗的患者应严密监管，并应告知他们立即报告任何疾病迹象的必要性，尤其是咽喉痛、皮疹、发烧、头痛或全身不适。在这种情况下，应检查白细胞计数和分类计数，以确诊是否已发生粒细胞缺乏症。如果患者合用了与粒细胞缺乏症有明确相关的药物，应特别注意。
患者需知
应告知患者，如果她们在抗甲状腺药物治疗期间怀孕或计划怀孕，应立即就其疗法联系医师。
患者应立即报告任何疾病迹象，尤其是喉痛、皮疹、发热、头痛或全身不适。还应报告提示肝功能不全的症状(厌食、瘙痒、右上腹疼痛等)。
应告知患者，在丙硫氧嘧啶治疗期曾发生血管炎导致的严重并发症和死亡。告知患者及时报告可能与血管炎相关的症状，包括新发皮疹、血尿或尿量减少、呼吸困难或咯血(参见警告和不良反应)。
实验室检查
因丙硫氧嘧啶可引起低凝血酶原血症和出血，因此在药物治疗期间应考虑监测凝血酶原时间，尤其是在外科手术之前。
在治疗期间应定期检查甲状腺功能。一旦甲状腺功能亢进症的临床症状得到缓解，检测到血清TSH水平升高时则表明应该使用较低维持剂量的丙硫氧嘧啶。
对诊断的干扰：可使凝血酶原时间延长，AST、ALT、ALP、Bil升高。
致癌性、致突变性、生育力损伤
经丙硫氧嘧啶给药超过1年的实验动物显示出甲状腺增生和癌形成。当使用足够剂量的各种抗甲状腺药物，以及在缺碘饮食、甲状腺大部分切除术和植入自主促甲状激素分泌性垂体肿瘤等条件下，可以观察到此类动物实验结果，并伴有持续的甲状腺功能抑制。垂体腺瘤亦有记述。
儿童用药
在儿童人群中，上市后有严重肝损伤病例报告，包括因肝衰竭需要肝移植或导致死亡的报告(参见警告)。甲巯咪唑治疗时未观察到此类报告。因此，不建议儿童患者使用丙硫氧嘧啶，除非无法耐受甲巯咪唑，且不适合手术或放射性碘治疗。
用于儿童时，应告知父母和患者有肝衰竭的风险。服用丙硫氧嘧啶的患者如果出现疲倦、恶心、厌食、发热、咽炎或不适，应立即停用丙硫氧嘧啶，并联系医生，检查白细胞计数、肝功能和转氨酶水平。
相互作用
药物的药效可能会受同时使用的其他药物的影响。与丙硫氧嘧啶有相互作用的药物不在少数，联合用药时需注意。
表2 丙硫氧嘧啶与其他药物相互作用
药物过量如何处理？
本品过量用药尚未有特殊的处理方法。慢性过量应用本品，会导致甲状腺肿和甲状腺机能减退及伴随症状，这种情况就要及时停止用药了。
表3 丙硫氧嘧啶药物过量的表现及处理
参考文献：
[1]丙硫氧嘧啶片，药品说明书.[2]国家药监局关于修订丙硫氧嘧啶制剂说明书的公告，2021年第103号，附件。[3]张吟, 张淑芬, 黄莘,等. 416例丙硫氧嘧啶片剂不良反应分析[C]// 2016年中国药学大会暨第十六届中国药师周.
来源：医学界临床药学频道作者：土霉素责编：田栋梁校对：臧恒佳制版：舒茜
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