新冠疫苗“第3针”蓄势待发，但还有这些问题需要思考……

新冠疫苗“第3针”蓄势待发，但还有这些问题需要思考……
2021/10/28 18:59:06 医学界

*仅供医学专业人士阅读参考

     接种新冠疫苗是控制疫情、降低疾病负担的最有效策略之一。但近期越来越多证据显示疫苗接种后所产生的免疫力可能随时间推移而有所衰减，并且传播力明显增强的Delta变异株在全球肆虐为疫情防控带来了空前挑战。为应对这些挑战，需要考虑采取合理的手段加强个体免疫屏障。使用同种技术路线疫苗加强免疫(即接种第3针同源疫苗)是目前全球范围内一种较为稳妥的做法。

     目前国内外均在逐渐推行高危人群加强接种，例如我国安徽、福建、湖北、海南、浙江、河南等省内多地已启动高感染风险重点人群，例如海关、边检和定点医疗机构工作人员，由于工作学习需要出境人群中的加强接种。美国CDC推荐免疫受损、老年人、易发展为重症和在高风险环境中工作生活人群进行加强接种¹。但是否要在更广泛的人群中进行加强接种，如何进行同源加强接种，还有许多问题需要依据更多的临床试验或真实世界研究的数据来获得决策。

     1. 为何需要接种加强针？近期多项研究显示，新冠疫苗接种后随着时间的推移，接种者体内的中和抗体水平有下降的趋势。例如一项I/II期的临床试验²显示≥60岁老年受试者接种2针CoronaVac后6个月时中和抗体降至阳性阈值以下。北京大学人民医院开展的真实世界研究³也显示灭活疫苗接种后中和抗体阳性率随时间推移逐渐降低。

    图1.临床研究显示，新冠疫苗接种后随时间推移中和抗体水平逐渐降低^2,3***p<0.0005。?第293天、第297天和第312天时中和滴度水平无明显差异。

     而现有证据显示，中和抗体效价与疫苗保护作用之间具有较强相关性⁴。因此中和抗体水平的降低可以提示疫苗保护效力有所降低。

    图2.平均中和抗体水平与疫苗保护率之间的相关性⁴

     既然我们认为新冠疫苗接种后随时间推移保护作用有所降低，那么加强免疫可以产生怎样的作用呢？从人体免疫形成的原理而言，在完成基础免疫后，免疫系统识别抗原并产生免疫记忆；之后再次接触同一抗原时，可以迅速出现继发性免疫反应，短期内产生高水平的抗体帮助迅速清除病毒⁵。根据现有数据，大多数疫苗在2针接种后14~28天，抗体滴度达到峰值，疫苗保护效果最佳。那么即使随时间推移作用有所降低，在建立了免疫记忆的基础上给予第3针仍可迅速增强其保护作用。

图3.初始免疫和继发性免疫示意图⁵注：IgM是经抗原刺激后初始体液免疫应答中最早出现的抗体，IgM抗体阳性表明存在早期感染。IgG是血清中的主要抗体成分，是继发性体液免疫应答产生的主要抗体，具有重要的免疫效应。

2. 同源第三针加强免疫的有效性如何？已有多个疫苗开展了同源加强免疫的免疫原性研究^2,6-10，这些研究结果普遍显示第3针加强接种可诱导高水平的中和抗体应答。表1.新冠疫苗同源第3针加强免疫原性研究概览^2,6-10

     第3针加强免疫的效果在真实世界研究中也得到了初步验证。以色列卫生部于今年7月30日批准在≥60岁且完成2针疫苗接种至少5个月的人群中，接种第3针BNT162b2疫苗，而后8月23日决定，将接种第3针BNT162b2疫苗的人群年龄放宽至30岁。近期发表的数据¹¹显示这一策略在短期即观察到明显成效——SARS-CoV-2检测阳性概率在第3针接种7~13天后降低48%~68%；14~20天后降低70%~84%。

     另一项以色列老年人群的对比研究¹²显示，在BNT162b2疫苗第3针接种后12天，加强组感染率比非加强组低11.3倍，重症率比非加强组低19.5倍。值得一提的是，这两项研究均在以Delta为主的变异株流行期间开展，符合当前的疫情现状，提示加强免疫是应对当前流行变异株的有效手段。

     表2.以色列真实世界研究：BNT162b2加强和未加强组的感染和重症发生情况¹²

     3. 同源第3针加强免疫的实施：悬而待决的问题虽然多项加强免疫研究已取得了令人鼓舞的结果，但在具体实施时还有更多细节问题需要证据支持。

     ①决定需要接种第3针的标准是什么？

     CoronaVac灭活疫苗在18~59岁人群中开展的I/II期临床试验显示，2针灭活疫苗后6个月或更久以后，前2针以14天为间隔接种组中和抗体几何平均滴度(GMT)仅剩4.1；以28天为间隔接种组GMT仅剩6.7；中和抗体GMT若在8以下即为抗体阴性⁸，提示疫苗可能无法提供有效的保护作用。但在所有接种者中检测中和抗体水平是不切实际的。

     那么应采用什么标准来判断是否需要接种第3针？目前可能缺乏足够客观的指标，一些国家在免疫实践中以人群和完成基础免疫后的时间作为标准。目前美国CDC建议65岁及以上人群，以及有基础疾病、在高风险环境中生活和工作的18岁以上人群在完成2针BNT162b2疫苗接种后至少6个月再额外接种1针¹。我国则是建议输入性感染风险高的海关、边检、定点医疗机构等工作人员、免疫功能较低的人群和60岁以上人群，以及需要前往境外疫情高风险地区或国家的人群在完成标准免疫程序6个月后考虑加强接种¹³。

     ②第2针和第3针之间相隔多久可以达到最佳保护效力？CoronaVac的加强剂次研究⁸为这个问题提供了一些直观的证据。该研究采用了两种加强免疫策略，在第2针后28天和6个月时分别进行第3针加强接种。结果显示，间隔6个月后接种第3针所产生的中和抗体滴度是完成第2针接种后的3~5倍；然而如果间隔28天接种第3针，抗体水平仅小幅度提升至第2针接种后的1~2倍。提示免疫记忆的建立可能需要1个月~6个月。

     图4.CoronaVac不同接种方案下的中和抗体水平变化⁸

     *p<0.05；***p<0.0005。

     ③加强免疫对变异株的保护效果？CoronaVac疫苗的加强免疫研究⁹显示，与接种2针疫苗和康复者相比，接种第3针疫苗诱导了结合活性范围更广的抗体应答，这一效应可能有助于增强对变异株的保护效果。在一些疫苗的加强免疫研究中也已经报告了针对变异株的免疫原性。以Delta变异株为例，BNT162b2疫苗接种第3针后对Delta变异株的中和作用较第2针接种后升高5~11倍⁶；CoronaVac疫苗接种第3针后对Delta变异株的中和作用较第2针接种后升高2.5倍⁹。

     考虑到目前全球流行的新冠病毒株以VOC为代表的变异株为主，未来在临床试验和真实世界研究中重点关注对变异株的保护作用是非常必要的。

     ④加强剂次接种后的免疫作用能维持多久？基于现有研究结果，回答这个问题还需要对研究人群进行长期随访。但BNT162b2疫苗第3针的研究⁶结果可能带来一些启示。该研究中BNT162b2疫苗接种第3针后免疫原性的维持时间比第2针后更长。接种第2针后的中和抗体水平从7天到1个月时呈下降趋势，而接种第3针后的中和抗体水平从第7天到1个月时呈持续上升趋势。

     图5.BNT162b2疫苗针对野生型和Beta株的免疫原性结果⁶

     此外，第2针和第3针之间的间隔也可能影响免疫持久性。例如前述CoronaVac灭活疫苗的研究⁷显示，接受第2针后28天接种第3针方案的受试者，在第3针接种180天时的中和抗体滴度再次下降到检测阳性界值附近，提示这种免疫程序的免疫持久性<6个月。但间隔6个月加强接种方案的免疫持久性仍有待更长时间的观察。

     ⑤同源第3针加强免疫的安全性如何？现有数据显示新冠疫苗加强免疫的安全性良好。以色列真实世界研究¹⁴显示，接种第3针BNT162b2疫苗后局部和全身不良反应发生率与接种第2针后相似。未来新冠疫苗第3针的安全性还需要进一步监测。

     图6.以色列真实世界研究中BNT162b2疫苗接种者报告的局部和全身不良反应¹⁴

     总之，现有证据显示，新冠疫苗同源第3针加强免疫可诱导广泛和强效的中和抗体应答，并且安全性良好。多个免疫原性研究和真实世界研究结果均提示，以mRNA疫苗为代表的同源第3针加强免疫策略可能是一种可以应对当前变异株的有力武器。

     对于我国而言，为巩固现有的群体免疫屏障，并为高危人群提供足够的保护，调整免疫策略势在必行。现有的小规模免疫原性研究和国外大规模疫苗保护作用真实世界研究结果均可为我国的免疫策略带来启示，指明未来的方向。

     参考文献1.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/booster-shot.html2.Li M, et al. medRxiv 2021.08.03.21261544; doi: https://doi.org/10.1101/2021.08.03.212615443.Zhang H, et al. medRxiv 2021.08.18.21262214; doi: https://doi.org/10.1101/2021.08.18.212622144.Khoury DS, et al. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1205-1211.5.https://microbiologynotes.com/differences-between-primary-and-secondary-immune-response6.Falsey AR, et al. N Engl J Med. 2021 Sep 15;NEJMc2113468. doi: 10.1056/NEJMc2113468.7.Choi A, et al. Nat Med. 2021 Sep 15. doi: 10.1038/s41591-021-01527-y8.Pan H, et al. medRxiv 2021.07.23.21261026; doi: https://doi.org/10.1101/2021.07.23.212610269.Wang K, et al. medRxiv 2021.09.02.21261735; doi: https://doi.org/10.1101/2021.09.02.2126173510.http://www.sinopharm.com/s/1223-3764-39581.html11.Patalon T, et al. medRxiv 2021.08.29.21262792; doi: https://doi.org/10.1101/2021.08.29.2126279212.Bar-On YM, et al. N Engl J Med, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa211425513.https://news.sina.com.cn/c/2021-09-25/doc-iktzscyx6288324.shtml14.Mofaz M, et al. medRxiv 2021.09.15.21263633; doi: https://doi.org/10.1101/2021.09.15.21263633

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