EGFR突变阳性NSCLC患者辅助靶向治疗关注DFS or OS？

EGFR突变阳性NSCLC患者辅助靶向治疗关注DFS or OS？
2022/3/2 医学界

     本期要点

     OS受后线治疗的影响非常明显，其统计学差异不仅仅取决于疗效，而且取决于样本量，对于NSCLC术后辅助治疗其临床意义更值得关注。

     无论辅助化疗时代，还是辅助靶向治疗时代，DFS均是OS的非常好的替代研究终点。

     ADAURA研究显示，辅助靶向治疗可以为IB-IIIA期EGFRm NSCLC带来具有显著统计学差异和临床意义的DFS获益。

     DFS可替代OS作为临床研究的主要终点

     OS(总生存期)是从随机化开始到因任何原因引起死亡的时间。直接体现了患者的生存获益，并且可以被准确的观察，所以它一直被认为是衡量疗效的金标准¹，通常作为大型随机对照临床研究的首选指标。

     但是，早期NSCLC患者的中位OS常超过5年²，若以OS为主要研究终点，则需要可能大>10年的观测时间，且容易受后续治疗、其他状况和伴发疾病的影响。

     为加快药物研发进程，使更多患者更早获益，药物监管部门在特定情况下，如NSCLC的辅助治疗，认可DFS替代OS作为临床研究的主要终点。

     DFS(无病生存期)是从随机化开始到出现疾病复发、远处转移或死亡的时间。一旦肿瘤复发，患者的死亡风险增加、身体衰弱、生活质量下降^3-7，而DFS代表着术后无瘤生存的时间，有着非常重要的临床意义。

     汇总NSCLC辅助化疗时代的临床研究，发现DFS与OS有良好的相关性⁸。汇总NSCLC辅助靶向治疗时代的临床研究，发现DFS与OS仍保持着很好的相关性^9-11。

     DFS获益可转换为OS获益

     但需要注意的是，对于辅助靶向治疗时代，获益的幅度需要非常大(HR<0.3)，DFS获益才能转换为OS获益。

     第一代EGFR‐TKI辅助靶向治疗主要延长的是EGFR突变阳性早中期NSCLC患者的DFS，获益幅度较小。如厄洛替尼辅助靶向治疗EVAN研究(HR=0.268)；埃克替尼辅助靶向治疗Ⅲ期EVIDENCE研究(HR=0.36)^12-14。

     第三代EGFR‐TKI辅助靶向治疗，ADAURA研究的结果显示，其主要终点II/IIIA期患者的DFS获益显著(HR=0.17)，IB-IIIA期患者的DFS也获益显著(HR=0.20)⁴。

     专家观点：

     推测ADAURA研究的DFS & OS

     目前，距离观察到成熟和稳定的中位DFS还需要很长时间，但我们可以通过一些常用的换算公式来预估奥希替尼的中位DFS。例如，用HR换算法计算，预计奥希替尼组中位DFS=20.4/0.17=120m。或使用DFS率换算法，对应中位DFS=111m。当然，以上结果都需要满足指数分布的前提，而且基于现有随访数据，需要谨慎解读。

     除此之外，有统计学家基于ADAURA研究数据结果，运用马尔可夫模型进行了深度数学模拟，进一步预测了患者的10年生存获益，结果显示与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗可延长IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的预期生存，有更长的DFS，10年OS改善的绝对值达17.4%¹⁵。

     如何看待ADAURA研究的OS结果

     ADAURA研究的OS结果为次要研究终点，我们应更关注它的临床意义而不是统计学差异。

     若ADAURA研究以OS作为主要研究终点，将大大延长随访时间，显著增加研究难度。假设Power=80%，α=0.05，对照组中位OS为70m，预计HR=0.8，需要的OS事件数是632例。入组时间为3年，随访7年，再考虑10%的脱落率，预计需要1182例患者。也就是说样本量是目前研究的2.5倍，研究时间长达10年。

     另外，OS的结果是否有统计学差异不仅仅取决于疗效，而且取决于样本量。当样本量小时，即使差异有临床意义，结果可能仍然没有统计学差异，例如：假设对照组中位OS为80个月，收集195例OS事件，HR的界值=0.755，那么对应试验组OS需要106个月，延长26个月；如果减小样本量，收集94例OS事件，HR的界值=0.667，那么对应试验组OS需要120个月，延长40个月才有统计学差异。

     回顾今天的话题，我们发现无论辅助化疗时代，还是辅助靶向治疗时代，DFS均是OS非常好的替代研究终点，DFS不仅与OS相关，且能预测患者的OS，并且大大缩短了OS的观察时间。

     OS受后线治疗的影响非常明显，其统计学差异不仅仅取决于疗效，而且取决于样本量。

     参考文献：

     1.Fiteni F, Westeel V, Pivot X, et al. J Visc Surg, 2014, 151(1):17-22.

     2.Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 1;26(31):5043-51.

     3.Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723

     4.Nadler et al. Future Oncology 2020;16:1575-1584;

     5.Chouaid C et al. Lung Cancer 2018;124:310–316

     6.Kenny et al. J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):233-41.;

     7.Pignon et al. J Clin Oncol 2008;26:3552–3559.

     8.Audrey Mauguen, et al, Lancet Oncol 2013; 14: 619-26.

     9.Kelly, K., et al.Journal of Clinical Oncology (2015): 4007-4014.

     10.Wang CL, et al. ASCO 2021 Poster 8520.

     11.Ning Li, et al. Ann Surg Oncol. 2014 Jun;21(6):2091-6.

     12.Hirohito Tada, et al. ASCO 2021 abstract 8501;

     13.Zhong WZ, et al. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):713-722;

     14.Zhou CC, et al. 2020 WCLC abstract 3605#.

     15.2021 ESMO Abstacts: 1165P

     *本资料仅供医疗卫生专业人员进行医学科学交流，不用于推广目的。

     审批编号 CN-89062 过期日期2022-12-21

     来源：医学界责编：郑华菊校对：臧恒佳制版：薛娇

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