用眼泪诊断疾病，中国创新技术现曙光
2022/8/29 20:53:13 医学界

    

     一滴泪或能展示疾病的大千世界

     撰文 | 燕小六来源 | “医学界”公众号

     不想扎针抽血拍片子，能诊断疾病吗？

     温州医科大学附属眼视光医院刘飞团队给出一种新思路：通过泪水中的外泌体，研究干眼症、糖尿病视网膜病变等。

     相关研究性文章于近日发表在《ACS Nano》(IF 18.027)，引起国际媒体关注。报道称，该技术解决了一个关键性问题：如何快速地从泪水中，有效地获取高纯度的外泌体。

     “关于泪液外泌体的基础研究，中外团队各有侧重，差距不是很大。我们通过泪液外泌体研究疾病对临床诊断有重要意义。”刘飞教授告诉“医学界”。

     据其介绍，团队已经有了进一步的研究计划。包括和临床更紧密合作，尝试拓展泪液诊断的疾病类型，或将涉足癌症、神经系统疾病等。以及，用眼泪外泌体来研究抑郁、压力等情绪变化。

     据刘飞教授描述，未来，通过眼泪或能展示疾病的大千世界。

     研究介绍

     分析眼泪以诊断疾病，由来已久。百年前，青霉素之父亚历山大·弗莱明为研究溶菌酶，花钱请人哭，收一管泪、给3便士。21世纪初，眼泪中的某些蛋白质被指是阿尔兹海默、乳腺癌等诊断信号。

     但相关研究一直面临取样难题。分子浓度低、处理时间长、样本消耗量大、富集能力弱……问题不一而足。

     刘飞团队的突破就在于此。团队优化了2021年发表在Nature Methods的EXODUS方法，将含有眼泪的溶液，置入带有两层纳米多孔膜的负压振荡装置中。5分钟内，蛋白质、核酸等片段皆被“去除”，从而获取富集了的外泌体。

     外泌体是细胞分泌的纳米尺寸的双磷脂膜结构的囊泡，能传递蛋白质和遗传信息等重要分子。其直径仅30-150nm，远小于多数细菌，常规捕获难度非常大。

     刘飞团队将这一技术命名为“iTEARS”。通过此，团队能从单个供体中获得超过10⁹个泪液颗粒，比报道的常用外泌体分离数要高10-100倍，速度也明显加快。

    

    图片来源于ACS Nano

     刘飞团队还试着将分离出来的外泌体，运用于多种疾病分析。

     结果显示，泪液外泌体含有特异性的蛋白、遗传物质、代谢分子和脂质等。团队鉴定出一些蛋白质，具备区分干眼病的潜能。还有一些小分子核糖核酸能提示糖尿病视网膜病变发生发展。

     “这意味着泪液外泌体具有诊断潜力，能较精准地区分疾病亚型，评估疾病进展。未来。它或可用于识别眼部疾病、全身性疾病及其他许多神经退行性疾病和癌症。”刘飞教授告诉“医学界”。

     泪液研究，大有可为

     “在迈向个性化、预防医学和医疗技术日益进步的时代，泪液分析因具备一系列独特优势，或成为下一个全面、常规的体液检测项目。”2020年，国际期刊《眼睛》发文称。

     该文指出，眼泪的主要作用与血液类似：输送氧气和营养，清除废物，抵御病原体，帮助眼修复眼表损伤。泪水与眼表上皮细胞不断交换，可以直接反映角膜的生物化学和生理学状态。就眼部健康和疾病监测而言，其研究意义重大。

     在探查非眼部疾病时，眼泪也“大有可为”。眼泪含有泪腺分泌以及血浆渗透的成分。血浆在全身循环中，会接触所有器官和组织。因此，眼泪富含身体各部位的临床信息。

     美国国家航空航天局有一项试点研究：将泪液生物标志物纳入宇航员全身健康指标，以了解长期暴露在辐射和失重等条件下，人类健康会否受影响。

     “眼泪能测到新冠病毒基因组RNA和病毒抗体。或许在不久的将来，科学界能开发出一种快速、经济的泪液测新冠法。”文章称。

     “我们最想做的，是挖掘泪液中能反映情绪的生物分子，以解读人的情感、心理状态等。”刘飞教授称，泪液外泌体成分对情绪、压力非常敏感。相较于基础眼泪，情绪性眼泪的特定分子成分会有差异。

     他坦言，这一研究角度“不那么直接指导临床”，但和整个社会大趋势有关。

     “当今社会，每个人都面临着非常大的压力，也由此诱发一系列的疾病，影响身心健康。但诊断时，往往是头疼医头、脚疼医脚。有了泪液分析，我们将有一种简便的手段，表达患者心理，用以指导治疗、康复。我很好奇，在长期的精神或心理压力下，泪液中的外泌体会有什么分子水平的变化。”刘飞教授说，目前相关研究已经看到一丝曙光。

     中国外泌体研究，或有“巨大优势”

     2013年，刘飞教授前往美国加州大学伯克利分校做博士后。也是这一年，美国科学家詹姆斯·罗斯曼因外泌体研究成果，获得诺贝尔生理学或医学奖。

     有了诺奖加持，国内外的外泌体研究热度都不断攀升。

     近年来，相关论文的年均发表量都在3000篇以上。我国2020年度国家自然科学基金申请项目的评审结果中，外泌体相关课题中标超2000项。

     同时，外泌体领域的初创企业数量和规模显著增长，应用前景非常广泛，涉及药物递送工具、疾病治疗制剂、诊断标志物，以及再生医学相关的损伤、修护等。研究领域遍及肿瘤、脑部疾病、疫苗开发、基因治疗/罕见病、医学美容等“热题”。

     2016年、2019年，美国上市了基于外泌体开发的非小细胞肺癌、前列腺癌诊断方法。2018年，该国启动外泌体用于烧伤和大疱性表皮松解症的临床试验。

     此外，基于外泌体的护肤产品已在韩国上市、销售。加载泪液分析、识别早期癌症标志物的新一代隐形眼镜研发，也取得初步成果。

     “进展非常快，但存在一些阻碍。”刘飞教授指出。

     这主要体现在“一头一尾”。“头”是指分离、纯化稳定的外泌体。刘飞教授认为，这是外泌体研究领域的痛点。“分析手段有很多，包括测序、蛋白质组学、PCR等，方法都很成熟的。关键问题是怎么获取。”

     “尾”是检测、发掘新的分子生物信息，找到“靶标”。这方面工作仍不够系统，导致大量研究无法指导或最终应用于临床。“后续需要大量系统的临床验证。希望很大。”

     同时，科学界当前对包括外泌体在内的胞外囊泡生理学、多样性、内化和分子运送等，了解仍然有限，因而无法准确地对分子机制得出结论。

     他认为，国内展开外泌体研究的最大优势，是临床资源相对丰富。因为人口基数较大，患者量和临床需求也较大。临床非常渴望且需要那些更先进、更有利的技术。

     目前，他的研究成果已经引起了多家医院的关注。团队计划扩大样本量，来优化验证已经找到的标志物，测试其临床应用的可行性。

     “新生事物接受起来，有一定的时间。我们希望国内更多的临床医生和医院能支持此类研究，加速外泌体的基础研究和临床转化步伐，早日造福人类。”刘飞教授说。

     团队介绍

    

     刘飞教授

     博士毕业于韩国科学技术院，曾任职于加州大学伯克利分校、休斯顿卫理公会医院研究所、斯坦福大学医学院。目前担任温州医科大学附属眼视光医院研究员。

    

     胡亮博士

     毕业于华中科技大学，2019年起加入温州医科大学附属眼视光医院医学诊断技术与临床转化团队。

     参考文献：[1]Discovering the Secret of Diseases by Incorporated Tear Exosomes Analysis via Rapid-Isolation System:iTEARS.ACS Nano.2022,16,8,11720–11732.doi.org/10.1021/acsnano.2c02531[2]The biology,function,and biomedical applications of exosomes.Science,2020,367(6478).

     来源：医学界责编：田栋梁

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