立足当下：展望生物制剂在AD治疗领域中的前景 | 2022EADV精彩回顾
2022/9/13 19:25:30 医学界

     *仅供医学专业人士阅读参考

    

     如何看待AD治疗领域生物制剂的现在和未来？

     2022年9月7-10日，一年一度的欧洲皮肤病与性病学会(EADV)年会隆重召开，全球皮肤病专家就领域内的前沿进展进行了精彩的探讨和分享。作为皮肤科常见的慢性、炎症性、难治性皮肤病，特应性皮炎(AD)仍是本届EADV年会的关注焦点。近年来发展迅速的AD创新治疗药物进展，更是专家学者交流与分享的热门话题。

     靶向AD核心重要发病机制——2型炎症的度普利尤单抗，作为AD创新治疗药物的代表，也是在我国最早获批用于AD治疗的生物制剂。度普利尤单抗所取得的出色成绩，也使得2型炎症相关通路靶点，成为AD创新治疗药物开发的主要对象。在本届EADV年会的两场专题报告中，国外专家对生物制剂等AD创新治疗的当前进展和在研药物进行了全面盘点，“医学界皮肤频道”特撷取精华要点，以飨读者。

     立足当下：度普利尤单抗带来全面获益，引领AD靶向治疗新时代在9月10日EADV年会“基于抗体的疗法”报告环节，美国西奈山伊坎医学院的Emma Guttman-Yassky教授以“AD的现有及新型生物制剂”为题进行了报告。Guttman-Yassky教授介绍，学界对AD发病机制探索的巨大进展，尤其是明确了白介素-4(IL-4)、IL-13、IL-31等细胞因子在AD的病理生理作用，使得针对2型炎症的AD创新治疗进入了快速发展期^[1]。

     德国慕尼黑大学Andreas Wollenberg教授在“特应性皮炎生物制剂治疗”报告中也介绍，虽然AD的发病机制目前仍未完全阐明，可能涉及多条炎症通路，但2型炎症在AD发病中无疑起到了重要作用，而度普利尤单抗的出现，也掀起了AD临床治疗的变革。

     相比传统的免疫抑制剂类药物，大分子单抗类靶向生物制剂对免疫和炎症通路的调节更精准，例如度普利尤单抗只针对IL-4、IL-13两种关键的细胞因子信号通路，从而抑制2型炎症，这使得生物制剂治疗在高效的同时也相对更安全，减少了长期治疗的副作用。

     Guttman-Yassky教授在主题汇报中介绍提到，度普利尤单抗^*在治疗成人、青少年以及儿童中重度AD方面，已开展了大量临床和真实世界研究，积累了丰富的循证医学证据和真实世界使用经验，长期用药的疗效和安全性也得到了充分证实。

     其中，Guttman-Yassky教授回顾了两项度普利尤单抗在成人、以及青少年和儿童中重度AD治疗的两项经典研究数据。在治疗青少年和儿童(≥6岁)中重度AD方面，临床III期研究LIBERTY AD PED-OLE的52周长期随访数据显示，度普利尤单抗治疗青少年和儿童的EASI-75应答率分别达到81.2%^[2]和79.4%^[3]_。

    图1.LIBERTY AD PED-OLE研究中青少年和6-11岁儿童患者52周随访结果

     除了以上临床研究的结果，在此次2022年EADV年会中，度普利尤单抗一系列真实世界研究数据的披露则更夯实了其在AD生物制剂治疗领域的“引领”地位。

     真实世界研究PROLEAD试验结果公布，度普利尤单抗在改善AD患者的体征、症状和生活质量方面表现出快速起效^[4]。在这项为期2年的欧洲最大的全国性、多中心、前瞻性、非介入性研究中，评估了度普利尤单抗在中重度AD成人中的临床有效性和安全性。

     结果显示，在全分析集(FAS，对患者进行基线和至少一次疗效随访评估)和安全分析集(SAS，全部患者均使用度普利尤单抗)中分别纳入了775和818例患者。在基线、第4周和第12周时，湿疹面积和严重程度指数(EASI)平均评分分别为23.1、9.9和6.1；瘙痒峰值数值评定量表(NRS)评分分别为7.4、4.3和3.4；皮肤病生活质量指数(DLQI)评分分别为13.9，6.8和4.8。从基线到第12周，度普利尤单抗治疗后达到EASI-50、EASI-75和EASI-90的患者比例持续增加(见图2)。且研究表明，无论患者既往是否接受过其他系统治疗，EASI-50、EASI-75和EASI-90的应答相似。在第4周(N=658)和第12周(N=627)，NRS改善≥4分的患者比例分别为40.4%和57.0%。此外，中度AD和重度AD患者在基线时接受度普利尤单抗治疗的获益程度一致。

    

     图2.PROLEAD试验EASI-50/75/90观察结果(来自基线时746例患者、第4周585例患者和第12周576例患者的EASI评分。)

     此次EADV年会上公布的BioDay登记研究的长期结果还评估了中重AD患者使用度普利尤单抗治疗的药物留存率及相关预测因子分析^[5]。根据这项多中心、前瞻性BioDay登记(2017年10月-2020年12月)使用度普利尤单抗治疗AD患者的数据，共纳入715例成人AD患者，最长随访时间为3.2年。结果显示，AD患者使用度普利尤单抗治疗的1年、2年和3年总药物留存率分别高达90.3%、85.9%和78.6%。

    图3. 度普利尤单抗药物留存率和停药分离原因

     在药物留存率的相关预测因子方面，与无效相关的较短药物留存率的决定因素是基线时使用免疫抑制治疗(HR 2.64)、第4周治疗无应答(HR 8.68)；而与副作用相关的较短药物留存率的决定因素是基线时使用免疫抑制治疗(HR 2.69)、年龄≥65岁(HR 2.94) 和根据IGA评估的重度AD患者(HR 3.51)^[5] 。这项研究结果显示度普利尤单抗具有长期治疗留存率，其相关预测因子的评估也为治疗人群选择或是停药考量给出了一定提示。

     *更多关于此次2022 EADV度普利尤单抗的研究，请点击查看：聚焦2022 EADV精彩内容，看AD生物制剂治疗最新进展!

     上述临床研究数据，充分体现了度普利尤单抗在不同AD患者治疗中的临床获益，而在EADV年会的专家报告中，还提及了一些颇具潜力的AD创新治疗药物，也值得进一步我们关注。

     展望未来：靶向AD发病机制不同环节，这些“新星”值得关注

     Guttman-Yassky教授也为我们介绍了其它在AD创新治疗领域具有潜力的“新生力量”，生物制剂仍是研究的热门焦点。特别值得一提的是，度普利尤单抗靶向IL-4和IL-13，有效抑制2型炎症的巨大成功，也使2型炎症相关靶点成为了药物研发的热点。目前已有两款靶向IL-13的单抗类药物Tralokinumab、Lebrikizumab完成临床3期研究。

     其中，Tralokinumab的III期临床试验纳入2000例中重度成人AD患者，在第16周达到主要终点。与安慰剂相比，Tralokinumab(300 mg，每2周1次单药治疗，或根据情况联合外用皮质类固醇治疗)达到EASI 75或IGA评分达到0或1的患者比例显著更多。而Lebrikizumab的2项III期临床试验ADvocate 1和ADvocate 2研究中，Lebrikizumab作为单一疗法治疗中重度AD的成人和青少年患者，治疗16周时，Lebrikizumab组IGA评分达到0或1以及EASI-75的患者比例显著更高。

     在其它靶点方面，参与AD炎症、皮损和皮肤屏障功能受损的神经免疫介质IL-31，也已有针对性的单抗药物Nemolizumab完成临床III期研究；能够抑制T细胞病理性激活的OX40，也是近年来涌现的AD治疗靶点，Amlitelimab等多种在研单抗已非常接近临床III期研究。

     随着以生物制剂为代表的创新治疗药物的快速发展，临床AD治疗药物的选择也将迎来“大洗牌”，无论是医生还是患者，都将青睐起效更快、疗效更好、给药更便捷、依从性更好的治疗药物(见图4)，而生物制剂就有望凭借多方面的优势，成为临床治疗的新标准。

    图4.治疗慢性炎症性皮肤病时，对治疗药物选择的考量要点

     总结

     本届EADV年会上国外皮肤科专家的精彩报告，深度解析了当前AD的生物制剂治疗和创新治疗药物发展情况，而在目前已获批的创新治疗药物中，度普利尤单抗仍然是循证医学证据最完备、覆盖不同年龄阶段AD的生物制剂。更重要的是，度普利尤单抗作为中国乃至全球最先获批用于AD治疗的生物制剂，积累了丰富的临床应用经验，我们期待它将继续引领AD创新治疗的发展，惠及更多患者。*：度普利尤单抗目前在中国仅获批用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的6岁及以上儿童和成人中重度特应性皮炎。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。

     参考文献：[1]Brunner P M, Guttman-Yassky E, Leung D Y M. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2017, 139(4): S65-S76.

     [2] Blauvelt A, Guttman-Yassky E, Paller A S, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Dupilumab in Adolescents with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Results Through Week 52 from a Phase III Open-Label Extension Trial (LIBERTY AD PED-OLE)[J]. American Journal of Clinical Dermatology, 2022, 23: 365-383.[3]Cork M J, Tha?i D, Eichenfield L, et al. 26880 Long-term efficacy and safety data for dupilumab in a phase 3, open-label extension trial (LIBERTY AD PED-OLE) in patients aged≥ 6 to< 12 years with uncontrolled, moderate-to-severe atopic dermatitis (AD)[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2021, 85(3): AB120.[4] Dupilumab demonstrates rapid onset of action in signs, symptoms, and quality of life in patients with atopic dermatitis: real-world evidence from the large, nationwide PROLEAD trial. EADV 2022.[5] Dupilumab drug survival and associated predictors in moderate-to-severe atopic dermatitis; long-term results from the daily practice BioDay registry. EADV 2022.

     [4M编号：MAT-CN-2221462；有效期至2022年12月31日]本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。

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