邱录贵教授：泽布替尼获2023 V1 NCCN指南Ⅰ类优先推荐奠定优选地位

邱录贵教授：泽布替尼获2023 V1 NCCN指南Ⅰ类优先推荐奠定优选地位
2022/9/22 19:27:16 医学界

     NCCN指南更新解读

     专家简介

    邱录贵教授中国医学科学院血液学研究所淋巴瘤诊疗中心主任天津市脐带血造血干细胞库主任国务院政府特殊津贴专家国家卫健委突出贡献中青年专家国际骨髓瘤学会(IMS)委员国际骨髓瘤工作组(IMWG)专家委员会委员《Blood Advances》杂志编委中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员中国医院协会血液学机构分会副主任委员中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员天津市抗癌协会第六届理事会副理事长《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委完成国家科技支撑计划重点项目国家自然重点项目等基金项目30余项发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项获省部级成果一等奖2项

     近日，2023年美国国家综合癌症网络(NCCN)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)指南V1版重磅更新[1]：布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂泽布替尼在此次指南更新中提升到无del(17p)/TP53突变“一线CLL的Ⅰ类优先”的最高级别推荐，而伊布替尼转移至“其他推荐”。“医学界”特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授进一步对此更新进行解读。

     NCCN指南重磅更新，奠定泽布替尼

     一线和二线治疗CLL/SLL优选地位

     近年来，关于CLL/SLL的治疗可谓发生了一场历史性变革。以利妥昔单抗与氟达拉滨和环磷酰胺联合的FCR化学免疫疗法曾是最有效的治疗方案之一，但随着治疗手段的进步，BTK抑制剂的出现，更加显著地延长了患者的无进展生存期(PFS)，已成为CLL/SLL一线治疗的优先推荐方案。

     既往CLL/SLL的治疗以化疗为主，利妥昔单抗(R)的出现标志着CLL免疫化疗时代的来临。尽管免疫化疗时代一线治疗能改善CLL患者的生存获益，但疗效水平仍需提高，且高危患者获益存在局限性。BTK抑制剂精准抑制靶点的作用为CLL/SLL患者带来更为出色的疗效与安全性，极大地提高包括高危患者在内的CLL患者的生存，成为CLL治疗的主要选择。新一代BTK抑制剂泽布替尼得益于其疗效与安全性证据支持，迅速成为CLL/SLL一线治疗优先治疗方案。

     2022年NCCN CLL/SLL指南V2版[2]已将泽布替尼纳入CLL/SLL一线和二线的优选推荐治疗地位。最近更新发布的2023年NCCN指南V1版[2]，对于无del(17p)/TP53突变的CLL/SLL患者，在一线治疗优先推荐方案中将泽布替尼从2A类提升到1类证据推荐。对伴有del(17p)/TP53突变的CLL/SLL患者，在一线和二线治疗及后续治疗中：泽布替尼亦为“优选推荐方案”。

    图1. 2023 NCCN指南原文

     本次泽布替尼作为1类证据优先推荐，奠定了泽布替尼一线治疗CLL/SLL的治疗地位，标志着泽布替尼在国际指南推荐地位显著上升。同时，指南的更新也有助于指导临床合理用药，提高CLL/SLL患者的长期生存获益。

     循证充足，疗效卓绝，

     泽布替尼为CLL/SLL带来更长生存

     事实上，对于CLL/SLL患者的治疗，第一代BTK抑制剂伊布替尼开创了分子靶向治疗时代。新型BTK抑制剂的泽布替尼的多项全球大型临床试验夯实其疗效和安全性优势，这也是2023年NCCN指南V1版[1]将其作为最高级别治疗推荐的重要依据。

     对比一代BTK抑制剂伊布替尼的全球大型III期ALPINE研究表明[4]，泽布替尼vs伊布替尼治疗复发/难治性(R/R)CLL/SLL患者的12个月PFS率分别为94.9%和84.0%(HR=0.40，p=0.0007)；而在高危的del(17p)患者中，泽布替尼ORR的优势更加明显，分别为83.3%和53.8%，较伊布替尼提高接近30%。是目前唯一经头对头研究证实疗效更优的新一代BTK抑制剂。

     泽布替尼一线治疗CLL/SLLL的SEQUOIA研究也取得了积极的主要结果[4]：与苯达莫司汀+R(BR)组相比，泽布替尼组的PFS显著延长，优于BR组，24个月PFS率分别为85.5%和69.5%，风险比(HR)为0.42(95%CI：0.27-0.63)，p<0.0001。

     这两项大型临床研究证据证实，泽布替尼不论是对比免疫化疗亦或是对比一代BTK抑制剂伊布替尼，均显示出优异疗效，实现了CLL/SLL这一领域从R/R到初治患者获益的全面覆盖，为患者带来更长生存获益。

     安全性尤佳，且是BTK抑制剂

     在CLL中治疗选择的重要考量因素

     肿瘤的治疗以延长生存和改善生活质量为目标，BTK抑制剂在CLL/SLL中的应用，不仅使患者的治疗疗效和耐受性都得到提升，更极大地改善了患者的生存预后和生活质量，使得CLL/SLL变成一种可以长期管理的慢性疾病。CLL/SLL多发于中老年人，而老年患者的高血压、糖尿病，发病率更高，且心脏共病患者多，因此长期治疗过程中的耐受性是临床十分重要的考量因素。

     图2. 2023 V1 CLL/SLL NCCN指南左右滑动查看更多

     本次2023年NCCN CLL/SLL指南V1版将一代BTK抑制剂伊布替尼在一线和二线所有人群中由原来的优先推荐转移为其他推荐方案，正是出于毒副反应及用药前必要的心脏功能评估的考量。

     在ALPINE头对头与伊布替尼比较研究中，泽布替尼组房扑/房颤发生率为2.5%，而在伊布替尼组中房扑/房颤的发生率达到10.1%(p=0.0014)。由此可以看到，药物安全性成为BTK抑制剂在CLL开始治疗选择的重要考量因素。由于心血管等相关不良反应更低，新一代BTK抑制剂泽布替尼则成为一线和二线CLL/SLL人群的更优方案。

     小结：

     泽布替尼是我国首个得到中美临床诊疗指南双重优先推荐的抗癌创新药物。自2019年在美国首次批准上市后，泽布替尼陆续在中国、欧盟、加拿大等50多个市场获得20多项适应症的批准。目前在全球范围内，泽布替尼也有40多项药政申报正在审评中。未来，期待泽布替尼公布更多高质量的临床研究证据，进一步巩固其在CLL/SLL的治疗优势，造福更多患者。

     参考文献：[1]NCCN Guidelines Version 1.2023 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.[2]NCCN Guidelines Version 2.2022 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.[3]Hillmen P,et al.ALPINE:zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma.Future Oncol.2020 Apr;16(10):517-523.[4]Tam CS,et al.Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma(SEQUOIA):a randomised,controlled,phase 3 trial.Lancet Oncol.2022 Aug;23(8):1031-1043.

     来源：医学界校对：臧恒佳责编：田栋梁

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