闪亮登场，SHPT创新药依特卡肽亮相第六届进博会!
2024/4/1 医学界
*仅供医学专业人士阅读参考
第六届进博会正如火如荼地开展中，看依特卡肽如何成为SHPT治疗热点话题!
第六届中国国际进口博览会(以下简称“进博会”)今年11月5日正式召开，本届进博会主题为“新时代，共享未来”。自从2018年上海首次举办进博会，至今已成功举办五届。进博会作为中国与世界交流的窗口之一，体现了中国开放、创新、包容的姿态。
此次进博会，复星医药连续第六年赴进博之约，在医疗器械及医药保健展区中设立了展台，带来了多款创新药物及创新技术，展现了其开放创新的研究理念。会上，复星医药特别携用于治疗慢性肾脏病(CKD)接受血液透析的成人患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的依特卡肽亮相进博会。
获批上市，SHPT治疗新选择
依特卡肽是一种新型的多肽类拟钙剂，主要通过静脉注射给药，2016年11月和2017年2月先后获欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药物管理局(FDA)批准上市，今年5月，依特卡肽正式获我国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。
SHPT是慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)的重要临床表现之一，CKD-MBD是慢性肾脏疾病最常见的严重并发症。患者由于长期高磷血症、低钙血症，以及维生素D缺乏和成纤维细胞生长因子23(FGF23)的增高，甲状旁腺激素(PTH)增高导致SHPT。SHPT患者可表现出多系统损害的临床症状和体征，如骨痛、骨骼畸形、骨折、血管钙化、心脏钙化、皮肤瘙痒等，最终增加患者住院率及死亡率，严重危害患者的生命健康[1]。
SHPT临床治疗包括药物治疗和手术治疗，《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》[2]没有推荐SHPT治疗的首选药物，但指出拟钙剂、活性维生素D、维生素D类似物均可作为SHPT的一线治疗药物。值得注意的是，活性维生素D及其类似物具有升高血钙、血磷的不利作用，而拟钙剂可增加钙敏感受体的表达，同时可以降低PTH、血钙、磷水平，活性维生素D及其类似物与拟钙剂合用可以减少拟钙剂导致低血钙的风险。
循证支持，SHPT治疗效果显著
多项既往研究证实依特卡肽显著降低患者PTH水平，疗效优秀。两项为期26周的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照试验[3](试验A、试验B)纳入了1023例中度至重度SHPT的血液透析患者，接受依特卡肽或安慰剂治疗，主要疗效终点为治疗疗效评估期(20-27周)间，平均PTH水平从基线降低30%以上的患者比例。
研究结果指出，自16周起，依特卡肽组PTH较基线下降即达到了50%-60%，在疗效评估期时，依特卡肽组整体PTH较基线下降约56.3%。试验A依特卡肽组主要疗效终点为74.0% vs 8.3%(P<0.001)；试验B中为75.3% vs 9.6%(P<0.001)。两项试验中依特卡肽组和安慰剂组的比例差异均为65.7%。
图 依特卡肽和安慰剂患者PTH变化
也有中国数据关注了依特卡肽在中国人群的药代动力学(PK)参数、安全性和耐受性[4]。结果指出，中国成人对每周5mg剂量多次静脉推注依特卡肽的耐受性良好，PK和药效学(PD)特征与既往报道的非中国人群的PK、PD特征相似。该研究的探索性终点观察了患者全段PTH(iPTH)变化，依特卡肽组自基线后所有观察时间点均观察到了iPTH的下降，其中27天时iPTH水平下降最大，达到-35.13%；研究结束(27天治疗停药后继续观察至55天)时，依特卡肽组仍保持了不错的下降幅度，约为-25.29%，证明了其能够持续获益。
图 药代动力学(PK)和药效学(PD)关系
多面优势，SHPT治疗优选药物
一项依特卡肽与西那卡塞的头对头III期随机、双盲试验，研究[5]纳入了美国164个中心683例PTH水平>500pg/mL的血透SHPT患者，自16周起，依特卡肽组即出现约50%的PTH降幅并基本维持，而西那卡塞组的PTH降幅维持在30%-40%；20-27周时，依特卡肽对比西那卡塞PTH降低50%以上的患者比例为52.4% vs 40.2%。另有研究表明，对于既往使用西那卡塞的患者，转换使用依特卡肽后，PTH水平能进一步降低约50%，实现PTH达标率的提升[6]。
图 依特卡肽对比西那卡塞平均PTH下降水平
尽管随机对照试验结果显示，依特卡肽与西那卡塞胃肠道副作用发生率相似，但有真实世界研究指出[7]，依特卡肽胃肠道不良反应发生率仅3%-4%，远低于西那卡塞53%的胃肠道不良反应发生率。此外，依特卡肽静脉给药的方式也能够减轻血透患者药片负担和经济压力。
SHPT往往会引起患者心血管事件和骨折风险升高，使用具有一定心血管获益的药物或将为临床带来更多裨益，有研究显示依特卡肽治疗能够降低患者FGF23水平[3，5]，较西那卡塞组，FGF23下降超过30%的患者比例为74.4% vs 57.5%(p<0.0001)，提示其在心血管方面可能带来获益。另有多项骨代谢标志物如骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型胶原交联c-端肽(CTX-Ⅰ)在27周时出现下降，且程度显著优于西那卡塞。
小结
作为SHPT的治疗新选择，随着此次依特卡肽在进博会的亮相，越来越多的领域专家能够了解依特卡肽的使用优势，扩大其在临床的应用，进一步为真实世界研究提供支持，为更多SHPT患者带来治疗福音!
参考文献：[1]Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) [published correction appears in Kidney Int Suppl (2011). 2017 Dec;7(3):e1]. Kidney Int Suppl (2011). 2017;7(1):1-59.[2]国家肾脏疾病临床医学研究中心. 肾脏病与透析肾移植杂志.中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南概要. 2019 Vol. 28 (1): 52-57[3]Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, et al. Effect of Etelcalcetide vs Placebo on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: Two Randomized Clinical Trials. JAMA. 2017;317(2):146-155.[4]Xing C, Chen J, Zuo L, et al. A Phase I, Multiple-Dose, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Etelcalcetide Administered Intravenously to Chinese Patients With Chronic Kidney Disease Undergoing Hemodialysis. Clin Ther. 2021;43(11):2013-2023.[5]Block GA, Bushinsky DA, Cheng S, et al. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(2):156-164.[6]Marc Xipell, et al.Blood Purif . 2019;48(2):106-114.[7]Russo D, Tripepi R, Malberti F, et al. Etelcalcetide in Patients on Hemodialysis with Severe Secondary Hyperparathyroidism. Multicenter Study in "Real Life" [published correction appears in J Clin Med. 2020 Apr 24;9(4):]. J Clin Med. 2019;8(7):1066. Published 2019 Jul 20.
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