2023 ESMO | TROP2 ADC携III期研究重磅亮相，晚期NSCLC迎来治疗新曙光
2024/4/1 医学界
晚期NSCLC经标准治疗进展后，后线治疗面临较大未被满足的临床需求，Dato-DXd或成为破局者，为患者提供新型治疗策略。
近年来，肺癌领域抗肿瘤药物发展快速。尽管靶向、免疫治疗的出现显著改善了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后，但是患者在标准治疗后仍面临耐药进展，亟需探索新型治疗策略进一步改善生存获益。2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会于2023年10月20日-24日在西班牙马德里盛大举行。本次大会公布了多个肺癌领域的研究成果，TROPION-Lung01(摘要号：LBA12)[1]、TROPION-Lung05研究(摘要号：1314MO)[2]惊艳亮相，充分验证了TROP2靶向ADC药物Dato-DXd在经治晚期NSCLC中的治疗价值。另外包括MARIPOSA-2(摘要号：LBA15)[3]和SAPPHIRE(摘要号：LBA63)[4]等免疫联合方案的相关研究探索也公布了最新数据。总体而言，不管是ADC还是免疫治疗的相关进展均为探索靶向或免疫经治晚期NSCLC患者的后续治疗策略提供了重要思路和启示。
晚期NSCLC患者标准治疗进展后选择及获益有限，亟待探索新型治疗策略
肺癌是全球第二大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因。NSCLC约占总体肺癌的85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型。其中超过50%的患者为非鳞状NSCLC(NSQ-NSCLC)[5]。根据目前的药物获批情况，约三分之一的转移性肺腺癌伴有可靶向基因组改变(AGA)。其中表皮生长因子受体(EGFR)基因是NSCLC重要的致癌驱动因素之一[6]，对于EGFR敏感突变的患者，一线选择EGFR-TKI已经成为各大指南的首选治疗方案。但患者仍面临耐药进展。
对于EGFR-TKI耐药后的治疗选择，尤以第三代EGFR-TKI备受关注。以奥希替尼为例，针对存在不同耐药机制的患者，可考虑以EGFR-TKI为基础的联合治疗策略。在双靶联合治疗方面，目前研究较多的是针对奥希替尼耐药后出现MET异常患者的治疗，但是多项研究表明这种策略针对旁路激活人群获益更为明显；在联合化疗方面，有研究表明在奥希替尼治疗后进展的EGFR突变NSCLC中，继续奥希替尼联合化疗治疗的中位无进展生存期(PFS)为7个月，但中位总生存(OS)无显著获益；在联合抗血管生成药物方面，诸如贝伐珠单抗联合奥希替尼在多项研究中显示阴性结果，并且一项研究表明经奥希替尼治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者，接受奥希替尼联合阿帕替尼治疗的中位PFS为4个月[7]。
不仅如此，近年来针对EGFR-TKI耐药后的免疫治疗探索，其总体结果并不理想，诸如CheckMate 722、KEYNOTE 789、IMpower 151研究均以失败告终。目前仅信迪利单抗+贝伐珠单抗+含铂双药方案凭借ORIENT-31研究获批适应症，2023年CSCO肺癌指南针对该方案为III级推荐[8]。
目前，根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2023年)》[8]，含铂双药化疗±贝伐珠单抗是针对NSQ- NSCLC 患者EGFR-TKI耐药进展后最主要的推荐疗法，中位PFS为4.4-5.4个月[8,9]。这些数据共同表明，以奥希替尼为代表的EGFR-TKI治疗耐药后患者的现有疗法总体获益并不理想。
对于缺乏驱动基因突变的晚期NSCLC患者，目前PD-1/PD-L1抑制剂已成为其一线治疗的基石。尽管免疫联合化疗在免疫单药基础上进一步提高了治疗获益，并一定程度上扩大了免疫治疗的获益人群，但是患者的中位PFS仅9个月左右，这提示大部分患者会发生免疫治疗耐药[10]。
根据2023年CSCO肺癌指南[8]，不伴有AGA晚期NSQ- NSCLC患者可选择免疫单药(纳武利尤单抗或替雷利珠单抗)，或多西他赛或培美曲塞(如一线未用同一药物)用于二线治疗，但是中位PFS仅3个月左右[11,12]，并且相关研究既往并未纳入免疫经治患者，对于当前临床实践指导意义有限。
在一线免疫经治NSCLC患者的二线研究探索方面，尽管目前围绕免疫治疗再激活以及包括免疫治疗在内的新组合治疗研究正在开展之中，但诸如SAPPHIRE研究、LEAP008研究、CONTACT-01研究等均折戟而终[13]。其他探索方案还包括免疫+PARP抑制剂、免疫+白细胞介素-2等，并且正在开发靶向PD-L1以外的其他免疫检查点的策略，例如调节微环境、靶向DNA 修复通路、与疫苗或工程T细胞联合使用等等[13]，但这些新型治疗方案还有待更多循证支持。
表1. 针对免疫经治人群的≥2线免疫治疗失败研究
总之，不管是AGA还是非AGA晚期NSCLC患者，其在标准治疗进展后，仍存在较大未被满足的临床需求。
TROPION-Lung01研究：支持Dato-DXd作为首个TROP2靶向ADC药物为经治晚期NSCLC提供≥2线标准治疗选择
TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估Dato-DXd(6 mg/kg Q3W)单药对比多西他赛(75 mg/m2 Q3W)在既往至少接受过一次治疗、有或无AGA的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。Non-AGA患者则要求明确EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗(联合或序贯均可)。主要终点为经盲态独立中心审查(BICR)评估的PFS和OS。
图1. TROPION-Lung01研究设计
结果表明，在全分析集(FAS)中，与多西他赛相比，Dato-DXd组显示出有统计学意义的PFS获益(Dato-DXd vs. 多西他赛：4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75，95%Cl 0.62-0.91;P=0.004)。在预先指定的非鳞癌亚组中，患者的PFS获益更佳，Dato-DXd相比多西他赛分别为5.6个月和3.7个月(HR=0.63；95% CI, 0.51-0.78)。在非麟癌患者进一步分析中显示，无论是否存在AGA，患者均能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS改善，且伴有AGA的患者PFS获益更为明显。OS尚未成熟，中期分析显示，非鳞癌NSCLC患者从Dato-DXd有更好的获益趋势(HR=0.77,0.59-1.01)。
Dato-DXd和多西他赛确认的ORR分别为26.4%和12.8%，其中Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解(CR)，而多西他赛组未观察到完全缓解。非鳞癌亚组中患者对Dato-DXd的响应更高，客观缓解率(ORR)达31.2%。Dato-DXd和多西他赛的中位缓解持续时间(DOR)分别为7.1个月 vs. 5.6个月。
图2. TROPION-Lung01研究PFS分析
图3. TROPION-Lung01研究NSQ亚组患者治疗获益
TROPION-Lung05研究：再次验证Dato-DXd在经治伴有AGA晚期NSCLC患者中的优异疗效
TROPION-Lung05是一项开放标签、单臂II期临床试验，旨在评估Dato-DXd在伴有AGA(EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、MET 14外显子跳跃突变)晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性，这些患者在既往靶向治疗和含铂化疗期间或之后发生进展。主要终点为盲态独立中心评审委员会(BICR)根据RECIST v1.1评估的ORR。
图4. TROPION-Lung05研究设计
结果表明，入组的137例患者全部纳入疗效分析，总人群确认的ORR为35.8%，中位DOR为7个月，确认的DCR为78.8%，中位PFS为5.4个月。针对不同的可靶向基因组改变进行亚组分析，观察到EGFR突变患者确认的ORR达43.6%，中位DOR为7个月，确认的DCR为82.1%，中位PFS为5.8个月。68例既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%。ALK重排患者中确认的ORR为23.5%，中位DOR为7个月，确认的DCR为73.5%，中位PFS为4.3个月。
图5. TROPION-Lung05研究疗效数据总结
MARIPOSA-2研究：免疫+化疗±EGFR-TKI针对奥希替尼经治EGFR突变NSCLC显示出一定潜力
III期MARIPOSA-2研究纳入既往接受奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变(Ex19del或L858R)晚期NSCLC患者，2:2:1随机接受Amivantamab+lazertinib+化疗、化疗或Amivantamab+化疗，主要终点是BICR评估的Amivantamab+化疗相比化疗、Amivantamab+lazertinib+化疗相比化疗的PFS。
结果表明，共有657例患者被随机分组(Amivantamab+化疗，131例；Amivantamab+lazertinib+化疗，263例；化疗，263例)。与化疗相比，Amivantamab+化疗(HR，0.48；95%CI，0.36–0.64)和Amivantamab+lazertinib+化疗(HR，0.44；95%CI，0.35–0.56) 显著改善了中位PFS(分别为6.3和8.3 vs 4.2个月；P值均<0.001)。Amivantamab+化疗的ORR为64%，Amivantamab+lazertinib+化疗为63%，均显著优于化疗的36%(P值均<0.001)。但期中分析OS不成熟，Amivantamab+化疗相比化疗的HR为0.77(95%CI，0.49-1.21)，Amivantamab + lazertinib +化疗相比化疗的HR为0.96(95%CI，0.67-1.35)。
SAPPHIRE研究：免疫+多靶点抑制剂针对免疫经治晚期NSQ-NSCLC患者以失败告终
III期SAPPHIRE研究中，纳入初始经铂类化疗后再接受免疫检查点抑制剂治疗，或初始接受铂类化疗联合免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展的晚期NSQ-NSCLC患者(不包括EGFR、ROS1、或ALK突变)，1:1随机接受Sitravatinib+纳武利尤单抗或多西他赛单药治疗。主要终点为总生存期 (OS)。
结果表明，577例患者分别接受Sitravatinib+纳武利尤单抗(n=284) 或多西他赛(n=293)治疗。Sitravatinib+纳武利尤单抗相比多西他赛，其中位OS[12.2 vs 10.6个月；HR 0.86(95%CI，0.70–1.05)；p=0.144]和中位PFS[4.4 vs 5.4个月；HR 1.08(95%CI，0.89–1.32)；p=0.452]均未显著改善。两组的ORR(15.6% vs 17.2%，p=0.597)同样没有显著差异。
表2. 上述4项研究数据对比
总结与展望
总之，晚期NSCLC患者仍面临较大未被满足的治疗需求，其中对于伴有AGA的经治患者而言，尽管研究者在免疫后线治疗方面进行了积极探索，但是相关研究进展结果不一，目前国内仅信迪利单抗+贝伐珠单抗+含铂双药方案获批适应症，现有推荐疗法仍以化疗为主，总体获益有待进一步提升。而对于不伴有AGA的患者而言，目前临床上对于一线免疫经治患者的后线治疗选择较为有限，目前的二线标准治疗仅包括单药化疗或化疗+抗血管生成药物联合方案[14]。尽管研究者围绕免疫+抗血管生成/多靶点抑制剂进行了多项探索，但是很多临床试验却以失败告终，仍待探索新型治疗策略改善临床困局。
而Dato-DXd或成为破局者，其关键III期TROPION-Lung01研究表明，对于既往经治的伴或不伴有AGA晚期NSCLC患者，Dato-DXd用于≥2线治疗能带来PFS和ORR获益，尤其针对NSQ-NSCLC患者获益更为明显。作为TROP2靶向ADC药物首个在肺癌领域公布III期阳性成果的临床试验，TROPION-Lung01研究数据的发布具有重要意义，或支持Dato-DXd成为肺癌领域First-in-class TROP2靶向ADC药物，率先突围晚期NSCLC治疗适应症，为晚期NSCLC患者带来新型治疗选择。
值得强调的是，Dato-DXd还有多项III期研究正在积极布局，例如TROPION-Lung07研究在不伴有AGA的初治晚期或转移性PD-L1 TPS<50% NSQ-NSCLC患者中比较Dato-DXd+帕博利珠单抗±铂类化疗对比帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类化疗的疗效和安全性；TROPION-Lung08研究旨在评估Dato-DXd+帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗在不伴有AGA(EGFR/ALK/ROS1阴性)且PD-L1 TPS≥50%的初治晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性；AVANZAR研究在不伴有AGA(EGFR/ALK/ROS1阴性)的初治局部晚期/转移性NSCLC患者中评估Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂对比帕博利珠单抗联合化疗(根据组织学特性选择化疗)的疗效和安全性。这些研究将充分验证Dato-DXd联合免疫±化疗在晚期NSCLC一线治疗中的重要价值，期待研究结果早日发布，进一步丰富临床治疗决策。
参考文献：
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