2023年CSCO指南更新回顾丨达拉非尼+曲美替尼获BRAF V600 晚期NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐
2024/4/1 医学界
小编带你回顾《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点。
从“粗犷”走向“精细”——精准诊疗背景下的BRAF V600
肺癌，是我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。其中，又以NSCLC占比最高，庞大的患者基数决定了在临床中，存在大量晚期NSCLC患者的治疗需求亟待满足。随着精准诊疗时代的到来，晚期肺癌患者的治疗手段也从单纯化疗逐步迈入精准时代。这其中，最具代表性的就是“靶向治疗”。近些年来，二代测序技术的飞速发展使得在EGFR、ALK等传统靶点以外，越来越多的罕见靶点被检测发现并最终成药。使得罕见驱动基因阳性患者获得了更多治疗药物选择。而这当中，最令人关注的就是BRAF罕见突变的进展。
肺癌领域近些年在治疗方式上的进步，主要集中在“靶向治疗”与“免疫治疗”两个方面，而针对驱动基因阳性患者，无疑靶向治疗是其最优选择。在相当长的一段时间里，仅占NSCLC人群2%的BRAF突变[2]，被认为是患者生存周期短，预后差的高危因素。除化疗以外，缺乏十分有效的治疗手段。2022年3月，随着达拉非尼+曲美替尼在中国获批用于该BRAF V600突变的非小细胞肺癌适应症，国内肺癌患者看到了“双靶”治疗策略带来的“新机遇”!时隔1年，在2023年欧洲肺癌大会(ELCC)上公布了中国真实世界研究结果，进一步验证双靶方案治疗国内BRAF突变肺癌患者的有效性。
实践出真知，“双靶”改变中国临床诊疗格局
▌研究设计：纳入13万以上中国患者数据该真实世界多中心研究[3]分析了中国BRAF突变晚期NSCLC患者的发病率、临床特征和治疗结局，由北京?学肿瘤医院赵军教授和中国医科?学附属第?医院?波教授牵头开展。研究分为2个队列，队列1纳入了国内5家基因检测公司肺癌患者库(N=137798)，队列2纳入了2015年-2022年北京?学肿瘤医院和中国医科?学附属第?医院的BRAF突变(N=129)肺癌患者。
▌研究人群：BRAF突变中国人群发生率为3.2%BRAF突变在所有NSCLC中的突变率为3.2%(4409/137798)，其中肺腺癌和肺鳞癌分别占了3.4%和2.1%。在人群特征中，BRAF突变在不同性别、吸烟史、PD-L1表达等特征下的分布相似，远处转移发生率高(骨转移37.1%、脑转移16.4%)。
表1 患者基线特征
在110名有?线治疗记录的患者中，34.5%(38名)的患者接受达拉?尼联合曲美替尼治疗，34.5%(38名)的患者接受化疗，20%(22名)接受免疫为基础的治疗，10.9%(12名)接受其他治疗。考虑研究开展时双靶可及性等因素，?线仍有较多患者使?化疗。
图1 患者治疗方案
▌研究结果：达拉非尼+曲美替尼疗效优于免疫、化疗，可带来PFS获益达拉?尼联合曲美替尼?线治疗组的中位无进展生存期(PFS)达到了25个?，12个?的PFS率为67%，24个?的PFS率达到52%。化疗组中位PFS为8.4个?，免疫治疗组中位PFS为11.4个?，其他治疗组中位PFS为8个?。
双靶治疗组的中位PFS显著优于化疗组(25 vs 8.4个月，P=0.023) 和其他治疗组(25 vs 8.0个月，P=0.046)；与免疫治疗组?较，观察到数值上的延?(25 vs 11.4个月，P=0.25)，未观察到统计学差异可能与样本量较小有关。在平衡了组间基线特征(逆概率加权法)后 ，双靶治疗组与其他治疗组间的PFS差异仍存在。
表2 患者接受不同治疗方式的疗效
图2 患者接受双靶与其他治疗方式的PFS对比
在NSCLC BRAF突变中，以BRAF V600突变最为常见。尽管BRAF突变发生比例较低，但由于我国肺癌患者基数较大，患者绝对数量仍十分可观。目前，临床指南中对于所有晚期NSCLC患者以及EGFR靶向治疗耐药后患者，均推荐通过二代基因检测的方式，获得BRAF突变数据，以进一步指导后续的药物治疗。在此次CSCO指南更新中，BRAF V600突变检测由Ⅱ级推荐“上调”至Ⅰ级推荐，无疑将指导临床实践，进一步增加NSCLC患者检出率，为上述患者带来“精准”的生存获益。此次又获得CSCO指南推荐等级的提升，在基于亚洲人群的循证医学数据逐渐丰富，药物可及性逐步提升的背景下，达拉非尼+曲美替尼“双靶”治疗策略开创了新时代。
精准检测的目的，是实施更加高效精准的靶向治疗。达拉非尼+曲美替尼联合治疗的方式，其实是BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合策略。目前，已有多项相关研究显示BRAF抑制剂单药治疗可引起MEK/ERK信号转导紊乱，而这种MEK靶点的活化则是导致出现耐药，肿瘤进展的原因。通过使用BRAF抑制剂与MEK抑制剂双靶联合治疗，“上下其手”则能够对MAPK通路形成双重阻断，降低获得性耐药风险。而临床研究结果也证实了这一点，在安全性良好的前提下，上述联合治疗策略无疑能为患者带来更为显著的生存获益，是BRAF V600突变NSCLC靶向治疗历史上的“大事件”。
CSCO指南推荐提升——中国专家是BRAF V600好药先用的“推动者”
权威指南中“上调”至Ⅰ级推荐，将对临床诊疗格局产生巨大影响。对于罕见靶点患者而言，“发现突变+精准治疗”二者都不可或缺。此次CSCO指南中提升BRAF检测推荐等级的意义在于，进一步增加临床BRAF突变的检出率，使得上述患者能够“应治尽治”提高生存获益。而对于达拉非尼+曲美替尼一线治疗“上调”至Ⅰ级推荐，尽管国内目前尚无RCT研究进一步证实其临床获益，但对于一个NSCLC罕见靶点的联合治疗方案，II期临床研究中获得如此优秀的数据实属不易。在此次CSCO指南更新投票过程中，绝大多数中国专家本着科学精神和好药先用的原则将其定位“Ⅰ级推荐”可见中国专家是BRAF V600靶向治疗进步有力的“推动者”。
此次CSCO指南中将达拉非尼+曲美替尼一线治疗“上调”至Ⅰ级推荐，主要是基于在国内获得适应症批准同时顺利纳入医保。这意味着，达拉非尼+曲美替尼在国内具备有力的循证医学证据，同时临床可及性也大大提升。期待此次指南更新能够使我国患者充分享受到疗效更好、副作用更小的创新药物治疗，为国内NSCLC个体化靶向治疗注入全新活力!
参考文献：
[1] 《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》
[2] Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1415-1426. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00004-0. Epub 2016 Jan 15. PMID: 26777916.
[3] B. Jia , J. Zhao , B. Jin et al. Prevalence, clinical characteristics, and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: a real-world multi-center study. 2023 ELCC 36P.
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