AEGEAN研究闪耀ESMO丨ctDNA指导围术期管理，免疫治疗改善NSCLC预后
2024/4/1 医学界
*仅供医学专业人士阅读参考
对于可切除的早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，手术仍是主要的治疗方法。然而，早期NSCLC切除后的5年生存率不佳。辅助化疗已被证实能够改善NSCLC的术后5年生存率，并被临床视为可切除II-III期患者的标准治疗。近年来随着免疫治疗的加入，可切除NSCLC的围术期管理迎来了新的革命。
度伐利尤单抗是一种高亲和力的PD-L1抑制剂，基于III期PACIFIC研究卓越的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)获益，已成为不可切除III期NSCLC患者放化疗后的标准治疗选择。III期、双盲、安慰剂对照的AEGEAN研究则探索了度伐利尤单抗在可切除NSCLC患者围术期管理中的疗效及安全性。本次ESMO大会上，AEGEAN研究公布了ctDNA数据，为免疫治疗患者筛选提供了更多参考。本文将解读AEGEAN研究及其更新结果，以飨读者。
AEGEAN研究“夹心式”围术期免疫治疗改善NSCLC双终点
AEGEAN研究评估了无EGFR及ALK突变的可切除IIA~IIIB(N2)期NSCLC患者接受度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗+手术切除+术后度伐利尤单抗单药辅助治疗的“夹心式”围术期免疫方案。研究共纳入802例患者，随机化后平均分配至使用免疫治疗的试验组或安慰剂+新辅助化疗的对照组。分层因素包括疾病分期(根据IASLC第8版分为II期和III期)和肿瘤PD-L1表达情况(<1% vs ≥1%)。主要终点为病理完全缓解(pCR)和无事件生存期(EFS)，关键次要终点包括主要病理缓解(MPR)、OS、无病生存期(DFS)、安全性和生活质量[1]。
图1 AEGEAN研究设计
2023年4月的AACR大会上，AEGEAN研究公布了主要终点的中期分析结果。经调整的意向治疗人群(mITT，740例)，最终接受手术治疗的比例约80%。试验组(366例)与对照组(374例)的基线特征包括疾病分期、PD-L1表达水平等情况基本一致。
图2 AEGEAN研究EFS中期分析结果
截至2022年11月10日，中位11.7个月时随访数据显示，试验组相较于对照组显著改善了NSCLC患者的pCR率(17.2%VS4.3%)和EFS(NRVS25.9个月)。各亚组EFS结果也均显示出围术期度伐利尤单抗治疗的获益趋势；且无论基线PD-L1表达水平如何，均能观察到EFS获益。次要终点分析中，试验组还实现了MPR的改善(33.3%VS12.3%)。
安全性方面，试验组与对照组所有不良事件(AE)的发生率分别为96.5%和94.7%，3/4级AE发生率分别为42.3%和43.4%，治疗相关AE(TRAE)发生率分别为86.5%和80.7%。度伐利尤单抗整体安全性与既往已知安全谱一致[2，3]。
2023年9月WCLC大会上，AEGEAN研究更新了新辅助免疫治疗后手术结局数据。在新辅助化疗基础上加入度伐利尤单抗，无论是在手术时机、手术完成率、手术时机及类型，均不会对肿瘤切除产生负面影响。在手术间隔时间方面，度伐利尤单抗治疗组和安慰剂组从末次新辅助治疗给药结束到手术的中位时间均为34.0天，手术切除率分别为80.6%和80.7%，手术完成率分别为77.6%和76.7%。完成手术的患者中，无论术式(开胸/微创/其他)还是切除范围(肺叶切除/全肺切除/其他)两组患者比例高度一致，其中度伐利尤单抗组中II期患者更多采用创伤更小的胸腔镜术式(57.0%VS47.9%)。同时，度伐利尤单抗组的R0切除率更高，达94.7%。
ESMO重磅更新：AEGEAN研究发布ctDNA检测结果
近年来，循环肿瘤DNA(ctDNA)作为液体活检监测指标和无创性生物标志物，在肿瘤早筛、转移灶检测、抗肿瘤免疫治疗等方面的进展迅速。AEGEAN研究对入组患者的ctDNA情况进行了检测和分析，旨在探索ctDNA指导NSCLC围术期免疫治疗的可行性。本次ESMO大会上，AEGEAN研究公布了ctDNA检测及患者分层分析的重磅结果。
AEGEAN研究采集了特定时间节点(包括新辅助治疗的每个治疗周期之前和手术前)的血浆样本，通过全基因组测序鉴定突变，评估样本ctDNA在新辅助治疗期间的变异等位基因分数(VAF)和动态变化情况，并探索了ctDNA清除与pCR或MPR水平的关联。研究最终从中期pCR分析队列的186例患者(度伐利尤单抗治疗组90例，对照组96例)中获得了831个ctDNA样本，基线特征与mITT基本一致。
新辅助治疗有效降低ctDNA VAF
在两个治疗组中，早在第二个治疗周期的第一天(C2D1)就观察到中位VAF的下降；其中度伐利尤单抗治疗组VAF下降97%，对照组下降94%。到第三个治疗周期的第一天(C3D1)时，与未达到pCR/MPR的患者相比，实现pCR/MPR的患者VAF显著更低(P<0.003)。
度伐利尤单抗强化ctDNA清除，深化缓解水平
在新辅助治疗的每个周期，度伐利尤单抗治疗组的ctDNA清除率都高于对照组；到手术前，两组的ctDNA清除率分别为66%和41%。在C2D1时，达到ctDNA清除的患者相较于未达到ctDNA清除的患者有更高的pCR率(度伐利尤单抗治疗组组：50.0%VS15.1%；对照组：14.3%VS3.1%)和MPR(度伐利尤单抗治疗组组：66.7%VS35.8%；对照组：38.1%VS12.5%)。在基线时ctDNA阳性的患者中，所有达到pCR和>90%和达到MPR的患者在第四个治疗周期的第一天(C4D1)时都实现了ctDNA清除。
AEGEAN研究的ctDNA结果表明，在新辅助治疗早期达到ctDNA清除的患者有望实现更高的pCR和MPR，提示ctDNA清除率可作为潜在的早期缓解生物标志物。相较于安慰剂+新辅助化疗的对照组，度伐利尤单抗+化疗的新辅助方案能够实现更高的ctDNA清除率，有助于达成深度缓解[4]。
图3 度伐利尤单抗和安慰剂治疗组ctDNA清除率对比
ctDNA检测助力可切除NSCLC围术期免疫治疗获益最大化
2022年发表在Cancer杂志上的一项前瞻性研究评估了ctDNA动态监测在可切除NSCLC围术期管理中的预后和预测价值。该研究入组了119例可切除的I~IIIA期NSCLC患者，在术前和术后对患者的血浆样本和肿瘤组织样本进行下一代测序(NGS)，涉及425个癌种相关基因；在术前以及术后1个月内和后续每3~6个月采集外周血样本，持续3年。研究结果表明，术前监测到ctDNA阳性的患者(24.8%)无复发生存期(RFS：HR 2.42，95% CI 1.11-5.27，P =0.022)和总生存期(OS：HR 5.54，95% CI 1.01-30.35，P =0.026)结果较差。术后监测中，ctDNA阳性患者与ctDNA阴性患者相比RFS(HR 3.46，95% CI 1.59-7.55，P<0.001)和OS(HR 9.99，95% CI 1.17-85.78，P =0.010)均显著缩短。循环ctDNA检测指标异常早于影像学监测到的复发，中位前置时间为8.71个月[5]。
Cancer杂志发表的这一研究表明，围术期ctDNA监测在预测早期NSCLC的疾病复发和长期生存方面具有潜在价值，相较于影像学检测能够更早发现疾病复发。AEGEAN研究的ctDNA数据则进一步确证了这一结论，同时为免疫治疗在NSCLC围术期的应用提供了更全面的参考。基于度伐利尤单抗的新辅助治疗在ctDNA清除方面，表现出相较于新辅助化疗的优越性，有望为临床提供一种深化缓解、降低复发风险的术前治疗选择。
参考文献：[1]Heymach， John V et al. Design and Rationale for a Phase III， Double-Blind， Placebo-Controlled Study of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab for the Treatment of Patients With Resectable Stages II and III non-small-cell Lung Cancer: The AEGEAN Trial. Clinical lung cancer vol. 23，3 (2022): e247-e251.[2]Heymach， John V et al. AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC. Cancer Res (2023) 83 (8医生站网页版上线啦敬请扫描下方二维码或点击阅读原文无需下载便可浏览更多外科资讯?
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