实例鉴证，携爱而行｜尽显三线治疗中坚本色，呋喹替尼为中位直肠癌伴肝转移患者带来长期生存
2024/4/1 医学界
*仅供医学专业人士阅读参考
面对晚期结直肠癌多发转移，呋喹替尼如何提供治疗方案？
对于结直肠癌(CRC)的治疗，早期手术切除仍是现在唯一可能达到治愈水平的治疗手段，但约25%患者在初诊时已发生转移[1]，基本丧失手术的机会。随着分子靶向药物的进展和应用，晚期CRC患者的生存期得到了显著改善[2]。据统计，在2003年至2015年期间，中国CRC患者5年生存率提高接近10%[3]。
呋喹替尼作为我国自主研发治疗转移性结直肠癌(mCRC)的新型小分子靶向药物，2018年获得国家药品监督管理局(NMPA)批准并正式上市。上市5年来，接受过呋喹替尼治疗的晚期结直肠癌患者已超过7万名，为相关患者带来了一定的生存获益。下面分享一例CRC多发肝转移患者后线应用呋喹替尼有效管理的案例，期待为临床用药带来新思考。
(以下病例仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况并严格遵循医嘱。)
患者情况
一般资料
患者男，69岁；身高：165cm，体重：63kg，体表面积：1.66m2；ECOG评分：0分。
主诉：大便带血2月。
现病史：2021年4月23日我院肠镜见：距肛缘5cm直肠菜花样包块，占3/4周径，表面溃烂有黄苔，质地脆，易出血，病理诊断：直肠腺癌。
既往史：高血压病20+年，2型糖尿病5+年，腔隙性脑梗1+年；
个人史：吸烟20余年，10支/天；饮酒30年，平均100ml/天；家族史无特殊。
体格检查：腹部无明显阳性体征，肛门指检(膝胸位)：距肛缘5cm直肠扪及菜花样包块，占3/4周径，退出指套有血迹。
辅助检查
胸腹部增强CT(2021年04月26日)：1.直肠中下段不规则增厚、强化，考虑直肠癌可能；2.肝后叶占位性病变考虑转移性肿瘤(范围约4.2×2.9cm)。
盆腔MRI(2021年04月26日)：1.直肠管壁及周围改变，考虑中位直肠癌：T4aN2，CRM(阳性)，EMVI(阳性)(图1)。
腹部MRI(2021年05月05日)：1.肝右后叶下段(VI段)占位性病变，考虑转移(5×3.7cm)(图2)。
肿瘤标志物(2021年04月28日)：癌胚抗原(CEA) 27.21ng/ml、糖类抗原199(CA199)>800U/ml、糖类抗原242(CA242)>500U/ml
基因检测：KRAS、NRAS、BRAF无突变，pMMR。
图1 2021年04月26日盆腔MRI
图2 2021年05月05日上腹部MRI
入院诊断
1.中位直肠腺癌(cT4aN2M1a，IVA期，KRAS、NRAS、BRAF野生型，pMMR)
2.肝转移癌(CRS评分：3分)
3.高血压病3级
4.2型糖尿病
诊疗过程
第一阶段治疗：2021年5月至2021年7月
胃肠肿瘤MDT讨论认为患者的原发病灶及转移灶是可切除状态，但生物学行为较差，经医患沟通后，决定先行西妥昔单抗+mFOLFOX6方案转化治疗再复查评估，外科手术治疗后再继续围手术期治疗。患者于2021年5月6日至2021年7月2日接受西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗5周期；期间复查腹部及盆腔MRI，提示肝右后叶占位较前缩小(图3上)，直肠管壁及周围改变较前缩小(图3下)。疗效评价：部分缓解(PR)。
该阶段治疗过程中，患者肿瘤标志物CEA、CA199、CA242均逐渐下降(图4)：
图3 腹部MRI(上)、盆腔MRI(下)
图4 此期间CEA、CA199、CA242变化情况
第二阶段治疗：2021年8月至2022年2月
2021年8月23日，患者在排除手术禁忌后行腹腔镜直肠全系膜切除术、乙状结肠腹壁造口术。术后病理示：黏液腺癌，癌组织侵及浆膜下；神经侵犯(+)、脉管内癌栓(+)近肿瘤切缘、远肿瘤切缘、环周切缘未见癌组织；肠周淋巴结(2/12)查见癌转移，另见癌结节5枚；病理分期：pT3N1cM1.Ki-67 90%。错配修复蛋白MSH6、MLH1、MSH2、PMS2均阳性表达，错配修复功能正常(pMMR)；TRG评分=2分
2021年09月16日，行经腹腔镜中转右肝部分切除术，术后病理示：黏液腺癌，结合免疫组化及病史符合肠来源腺癌，癌组织紧邻肝脏被膜，可见脉管内癌栓，未见明确神经侵犯，周围肝示慢性炎，轻度脂肪样变性，肝切缘未见明确癌组织。Ki-67 60%。
2021年10月8日至2022年1月13日，患者接受西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗5周期。
2022年2月复查腹部MRI提示肝脏Ⅳ段出现新增病灶，2022年02月24日行第一次超声引导下经肝肿瘤射频消融术(图5)。
2022年2月复查胸部CT提示左肺上叶尖后段出现微小结节，最大直径0.3cm，建议治疗中密切随访(图6)。
图5 第一次射频消融(左)、术后复查肝脏结节情况
图6 2022年2月胸部CT
第三阶段治疗：2022年3月至2022年5月
患者于2022年3月31日至2022年5月12日行二线贝伐珠单抗+XELIRI治疗3周期。
2022年6月8日，肝Ⅴ、Ⅶ段出现新增病灶，行第二次超声引导下经肝肿瘤射频消融术，术后1月复查，肝脏病灶未见明显变化(图7)。
图7 术前(上左1、2)、术后(上左3)及第一次射频消融(上左4)、第二次射频消融(下左1)及其后复查(下左2、3)肝脏结节情况
第四阶段治疗：2022年6月至2022年8月
因化疗耐受性较差，患者于2022年6月23日至2022年8月25日行贝伐珠单抗+卡培他滨治疗3周期。期间出现中度骨髓抑制，2022年7月23日血小板降至48*10^9/L。2022年7月复查胸部CT，提示双肺结节增大、增多(图8)。疗效评价：疾病进展(PD)。
图8 第4阶段双肺结节变化情况
第五阶段治疗：2022年8月至2023年1月
2022年8月，患者病情进展、骨髓抑制、自身无法耐受贝伐珠单抗+卡培他滨(PS评分：1分；升血小板治疗后血小板升至60-80*10^9/L)，开启三线呋喹替尼单药治疗。
2023年1月复查胸部CT检查，提示双肺多个结节较前(2022年7月)增大，右侧肾上腺结节(图9)。疗效评价：PD。
图9 第五阶段双肺结节变化情况
第六阶段治疗：2023年2月至今
2023年2月至今接受呋喹替尼联合替雷利珠单抗治疗。2023年4月复查：疾病稳定(SD)。
图10 呋喹替尼及呋喹替尼联合替雷利珠单抗治疗期间CA199变化情况
2023年1月、4月复查胸部CT：肺部病灶部分缩小；上腹部MRI：肝V、VII段异常信号影(较大者大小2.5*1.6cm)，较前变化不大，右侧肾上腺转移病灶增大(图11)。
图11 2023年1月、4月胸部CT及上腹部MRI
病例总结
该病例为一名老年男性，因发现大便带血2月入院，入院诊断为：中位直肠腺癌(cT4aN2M1a，IVA期，KRAS、NRAS、BRAF野生型，pMMR)；肝转移癌(CRS评分：3分)。经西妥昔单抗+mFOLFOX6方案转化治疗后先行腹腔镜直肠全系膜切除术、乙状结肠腹壁造口术，术后诊断为：(pT3N1cM1a，pMMR)；再行经腹腔镜中转右肝部分切除术，术后证实为肝转移癌。患者一线接受西妥昔单抗+mFOLFOX6方案治疗，后出现肝脏、肺部新增转移病灶，行第一次超声引导下经肝肿瘤射频消融术，并接受二线贝伐珠单抗+XELIRI治疗，后出现肝脏新增病灶，行第二次超声引导下经肝肿瘤射频消融术及贝伐珠单抗+卡培他滨方案治疗，期间出现病情进展、骨髓抑制、自身无法耐受等情况，三线接受呋喹替尼单药治疗，进展后序贯呋喹替尼联合替雷利珠单抗方案治疗，截至病例征集时间，疗效评价持续SD(图12)。
图12 患者病程示意图
专家点评
高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)呋喹替尼作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1/2/3，抑制血管生成，从而抑制肿瘤生长。登顶《JAMA》杂志的FRESCO研究[4]证明呋喹替尼单药在晚期肠癌治疗中表现出良好的疗效与安全性。而在李进教授团队领衔开展的呋喹替尼联合信迪利单抗方案[5]研究显示，呋喹替尼联合免疫治疗使MSS/pMMR mCRC患者的中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)分别延长至6.9个月和20.0个月，客观缓解率(ORR)达20.0%，疾病控制率(DCR)达100%，提示呋喹替尼联合免疫治疗在MSS/pMMR mCRC具有一定的治疗前景。
而我们在临床实践中发现，呋喹替尼单药序贯联合免疫作为一种有益的治疗方案的组合，或可进一步提升mCRC患者的生存获益，这一想法也得到了许多中心真实世界研究的探索的验证。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发布了辽宁省肿瘤医院PD-1抑制剂联合TKI在对TKI高应答的MSS/pMMR型mCRC患者中的疗效与安全性的结果[6]。结果显示，呋喹替尼组有更多患者进入高应答组(序贯组)(11/15)，序贯组mPFS为13.2个月(95%CI，8.3-18.1)，9个月的PFS率为72.6%，mOS未达到。在不良反应方面，序贯组3-4级不良反应主要为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等，其在有效处理后均能得到明显缓解，表明呋喹替尼单药序贯联合免疫治疗方案的疗效与安全性良好。
无独有偶，2022年ESMO胃肠肿瘤大会(ESMO GI)上发布的河南省肿瘤医院开展的呋喹替尼治疗mCRC的真实世界研究数据[7]入组了71例mCRC患者，分为呋喹替尼单药组、联合免疫治疗组和单药序贯联合免疫治疗组，总体人群的mPFS为6.4个月，其中呋喹替尼单药组的mPFS为5.3个月；单药序贯联合免疫治疗组取得了最长12.8个月的mPFS，为mCRC治疗带来新思路。
在本病例中，三线接受呋喹替尼单药治疗，进展后序贯联合免疫治疗为MSS/pMMR mCRC患者带来持续的SD，安全性耐受性良好，是呋喹替尼在真实世界中为mCRC患者带来生存获益的又一力证。期待未来通过以呋喹替尼为基础的更多治疗方案的组合尝试，为肿瘤患者带来延长生存的助益。
点评专家简介
陈川 教授
陆军特色医学中心肿瘤科，主任助理副主任医师、副教授、硕士生导师东京大学联合培养博士军队优秀人才岗位津贴获得者中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗专业委员会委员重庆市抗癌协会肿瘤放射治疗专委会副主任委员重庆市医学会放疗专业委员会副主任委员重庆市中西医结合学会肿瘤放疗专委会青委主任委员
病例提供者简介
苏晓娜 主治医师
陆军特色医学中心肿瘤科，主治医师，肿瘤学硕士中国临床肿瘤学会CSCO会员全国胃肠道肿瘤MDT协会委员以第一作者发表论文共五篇，其中SCI论文两篇擅长领域：主要从事各类恶性肿瘤的临床诊断及治疗，尤其擅长各种病理类型肺癌的放化疗，分子靶向治疗及免疫治疗，各种消化道肿瘤新辅助治疗及转化治疗
参考文献：
[1]中华医学会外科学分会胃肠外科学组,中华医学会外科学分会结直肠外科学组,中国抗癌协会大肠癌专业委员会,等.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2018版)[J].中华消化外科杂志,2018,17(6):527-539.[2]中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会, 国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会,等. 结直肠癌靶向治疗中国专家共识[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2022, 11(5):353 -360.[3]Zeng H,Chen W,Zheng R,et al.Changing cancer survival in China during 2003-15:a pooled analysis of 17 population-based cancer registries.Lancet Glob Health.2018 May;6(5):e555-e567.[4] Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.[5] Guo Y, Zhang W, Ying J, et al. Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours: The dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases. Eur J Cancer. 2023 Mar;181:26-37.[6]ESMO 2022. Abstract #428P.[7]2022 ESMO GI.Abstract #536.
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