聚焦肿瘤新靶点，谈TROP2在癌症中的应用概述
2024/4/1 医学界
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TROP2何以成为热门靶点？
滋养层细胞表面抗原2(TROP2)是一种在多种不同肿瘤中广泛表达的糖蛋白，TROP2的治疗潜力已得到广泛认可，目前是临床研究的热门靶点，今年3月Pasquale Lombardi等人在Cancers上发表了一篇综述“Overview of Trop-2 in Cancer: From Pre-Clinical Studies to Future Directions in Clinical Settings”[1]，系统论述了关于TROP2在癌症中的应用情况。
小编特摘选该综述的部分内容，与大家共同探讨目前对于TROP2生理学功能与结构的认知，以及TROP2在癌症中的意义。
TROP2与多瘤种的发生发展相关
TROP2广泛表达于各种上皮癌以及特定的正常组织中。TROP2也被称为肿瘤相关钙信号转导蛋白2(TACSTD2)、膜组分1号染色体表面标记1(M1S1)、胃肠道抗原733-1(GA733-1)和上皮糖蛋白1(EGP-1)。TROP2最初是在胎盘滋养层细胞组织中发现的，Lipinski等人发现了四种新的跨膜糖蛋白TROP1、2、3和4，它们表达于正常和恶性胚胎细胞，其中只有TROP2具有赋予癌细胞增殖和侵袭的能力。
尽管TROP2的生理功能尚未完全阐明且仍在研究中，但TROP2涉及多个细胞内信号通路，包括介导癌细胞增殖、迁移和侵袭的MAPK/PI3K/AKT通路。已有研究证实在各类癌症中，包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌，TROP2的过表达与肿瘤生长加速和不良预后相关。而在其他肿瘤如非小细胞肺癌(NSCLC)中，TROP2表达的下调和内化到细胞质中，则与肿瘤的转移和复发有关。TROP2也在血液恶性肿瘤中过表达，如白血病、结外NK/T细胞淋巴瘤(ENK/TL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。这些特点可能使TROP2成为癌症治疗的潜在靶点。目前，已有多种靶向TROP2治疗特定瘤种的抗体或抗体偶联药物正在开发中。
探秘TROP2靶点的“乾坤”
TROP2首次被发现于1981年，其基因位于染色体1p32区。TROP2的三级结构由多个穿过细胞膜的结构域组成。细胞外的结构域是由26个氨基酸组成的疏水前导肽和N端组成，N端也称为胞外域(TROP2EC)，是由274个氨基酸组成的最大部分，它由一个类似表皮生长因子的重复序列组成，该重复序列包含1个富含二硫键的结构域、1个酪球蛋白I型结构域和1个半胱氨酸缺乏的结构域，通过单向跨膜螺旋(TM)与1个短的胞质尾区(TROP2IC)连接固定于胞膜。胞质部分含30个氨基酸，与HIKE结构域具有高度同源性，包括可以被蛋白激酶C(PKC)磷酸化的丝氨酸残基(S303)和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)结合位点。
GA733蛋白家族包括至少两种“I型”膜蛋白：GA733-1即TROP2，GA733-2即上皮细胞黏附分子(EpCAM)。TROP2和EpCAM在序列和结构上非常相似，具有49%的氨基酸同源性和65%的相似性，亲水性和疏水性残基的分布也高度相似，然而两者的启动子区域却不具有同源性，表达模式不同导致胞内结构域的不同，从而解释了TROP2和EpCAM之间的细胞内信号传导特性和功能存在差异。
EpCAM表达通过上调c-myc基因在细胞分化、增殖和迁移中发挥作用，而TROP2可与多种蛋白发生相互作用，如胰岛素样生长因子1(IGF-1)、紧密连接蛋白1/7(Claudin-1/-7)、细胞周期蛋白D1(CyclinD1)和PKC等。此外，HIKE结构域、PIP2结合位点和丝氨酸残基(S303)被PKC磷酸化的过程被认为是TROP2参与钙信号调节的环节，进而激活MAPK信号通路。
TROP2在癌症中的意义
尽管TROP2最早被确定为滋养层细胞的表面标记物，但研究者一直在努力阐明该标记物在癌症中的作用。研究者在不同组织的干细胞中检测到了TROP2，尤其是在基底细胞中。例如，TROP2的表达与前列腺基底细胞、肝卵圆细胞和子宫内膜再生细胞的自我更新、再生和分化特性相关。这些发现支持TROP2作为干细胞生长调节因子的作用，它与各种组织的再生有关，或者在细胞增生等生理事件中发挥作用。
另一方面，除少数例外情况，TROP2的过表达也与各种上皮癌(即头颈癌、甲状腺癌、肺癌、胃肠道癌、乳腺癌、肾癌、妇科癌和胶质瘤)的生长、增殖和转移有关。除了预后价值外，TROP2的功能增益或丧失在肿瘤发生和上皮-间质转化(EMT)中的真正作用仍不清楚。有研究显示，结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌和卵巢癌细胞模型中使用小干扰RNA (siRNA) 沉默TROP2基因可抑制肿瘤细胞恶化，抑制体外增殖、侵袭和细胞集落的形成。在胆囊癌中敲除TROP2基因可抑制EMT的上皮分子标志物波形蛋白(vimentin)并增加E粘钙蛋白(E-cadherin)的表达。
TROP2的过表达似乎与各种类型癌症患者的转移风险增加有关，如口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、部分食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、前列腺癌和膀胱癌。然而，在头颈部癌和某些肺癌，如肺腺鳞癌(ASC)和鳞状细胞癌(SCC)中，TROP2的表达并未上调。
还有研究显示，胃癌的不良预后与TROP2和双调蛋白的共同表达有关，而肿瘤坏死因子-α(TNF-α)信号通路可调节结直肠癌中的这种效应，研究者发现低浓度的TNF-α与TROP2的表达增加有关，而高浓度的TNF-α则会降低肿瘤细胞的迁移和侵袭，研究分析TNF-α的调节作用与细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)通路之间的关系，结果表明ERK1/2抑制剂可以抑制TNF-α对TROP2表达的上调。ERK1/2通路也涉及胰腺癌、妇科癌症和头颈部鳞状细胞癌，其中TROP2的过表达可增加磷酸化的ERK1/2，导致ERK/MAPK通路的激活，增加了Cyclin D1和细胞周期蛋白E(Cyclin E)的表达水平，从而导致细胞周期失调，在乳腺癌中，Cyclin D1的高表达似乎也是通过TROP2激活的结果。
在前列腺癌方面，有研究表明在免疫缺陷小鼠中表达TROP2的基底细胞可发生恶变，也有研究显示表达TROP2和CD44的基底细胞可形成管腔表型肿瘤，还有相关研究指出TROP2是整合素β1活性调节的关键，可促进前列腺癌细胞的活性。
TROP2在血液病中的作用尚不清楚，因为它在霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中表达，但在间变性大细胞淋巴瘤中不表达。
总之，TROP2基因与多种转录因子有关，导致相关的多种通路失调。尽管目前对其机制的研究尚未完全清楚，但普遍认为它可通过激活CyclinD1和ERK/MEK通路增加CREB1、Jun、NF-κB、Rb、STAT1和STAT3 的表达，从而介导肿瘤细胞的恶化和转移。
参考文献：[1]Lombardi P, Filetti M, Falcone R, et al. Overview of Trop-2 in cancer: from pre-clinical studies to future directions in clinical settings[J]. Cancers, 2023, 15(6): 1744.
审批编号：CN-20231114-00004
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