孙铁英教授谈2型哮喘与免疫应答：机制、管理和挑战
2024/4/1 医学界
人体的免疫系统是一个精细且复杂的网络，涉及到许多不同免疫细胞和分子的相互作用。2型免疫反应是一种特别的免疫应答类型，它同时涉及到适应性免疫系统和固有免疫系统，可否请您为我们阐述一下2型免疫应答的过程和作用？
孙铁英教授：人体的免疫系统担负着保护宿主免受病原体侵害的重要任务，同时还要维持对自身抗原和外来无害抗原的耐受力，以避免不必要的免疫反应。2型哮喘的免疫应答由固有免疫系统和适应性免疫系统中关键的细胞和细胞因子驱动，其中主要是由2型辅助性T细胞(Th2)和2型固有淋巴细胞(ILC2)及生成的2型细胞因子白介素-4(IL-4)、IL-5和IL-13共同驱动。在生理情况下，2型免疫反应促进屏障的保护作用；在失调状态下，则与过敏性疾病和自身免疫性疾病的发生有关[1-3]。
图 2型哮喘免疫应答
随着哮喘研究的不断深入，目前认为哮喘可以由2型炎症驱动，可否请您为我们回顾和阐述一下哮喘病理生理机制探索历程？
孙铁英教授：哮喘的历史比较悠久，中医自汉代开始就有关于该病的描述，PubMed 上能够检索到的哮喘相关文献最早可以追溯到1799 年[4]。
早期研究发现，哮喘患者往往是在接触过敏原后出现症状的发作，因此认为哮喘是一种由过敏原导致的疾病，主要治疗手段是避免过敏原的暴露[5]。近几十年来，随着分子生物学技术的发展，人们对于哮喘的研究也在逐渐深入，并随之提出了“表型”和“内型”的概念[6]。
我们按时间线来回顾一下最近几十年来哮喘的病理生理机制探索历程：
探索历程1980s之前
慢性气道炎症导致哮喘临床表现，参与的细胞因子包括IL-3、IL-4、IL-5、IL-13[7]1980s
哮喘主要变化是气道平滑肌收缩异常[7]
慢性气道炎症导致哮喘临床表现，参与的细胞因子包括IL-3、IL-4、IL-5、IL-13[7]
1990s
发现Th2免疫通路在炎症和气道高反应性起作用[8]2009
首次提出哮喘分为Th2-high和Th2-low表型[9]2010
ILC2细胞的发现，拓展对2型免疫反应的认知[10-12]2012
提出哮喘“综合征”概念，涵盖不同严重度和Th2-high /Th2-low哮喘[13]2018
全球哮喘防治创议(GINA)指南首次提到“2型气道炎症哮喘的-FeNO更高”[14]2019
GINA指南首次提出2型炎症的概念[15]2型哮喘和非2型哮喘的主要区别在于它们的炎症特征和细胞因子表达。2型哮喘的炎症特征是血液/组织嗜酸性粒细胞(EOS)水平升高，一氧化氮呼出量(FeNO)升高和总/特异性IgE升高，主要涉及的细胞因子包括IL-4、IL-13和IL-5，非2型哮喘的炎症特征是气道中性粒细胞增高，少粒细胞，主要涉及的细胞因子包括IL-17、IL-6、干扰素-γ(IFN-?)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。
此外，2型哮喘和非2型哮喘对激素的反应也不一致。在2型哮喘中，激素治疗的效果差异较大，而在非2型哮喘中，激素治疗的效果也不尽如人意。
在预期对2型靶向治疗的应答方面，2型哮喘患者通常会有较好的应答效果，而非2型哮喘患者则不尽然。同时，2型哮喘与2型炎症性疾病存在高重叠，例如慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、特应性皮炎和过敏性鼻炎等，但非2型哮喘未见报告有类似情况。
2型免疫反应的慢性失衡可以引发一系列炎症反应，这一点在哮喘病中尤其显著。深入理解哮喘中2型反应的机制，能为预防和控制哮喘的恶化带来哪些积极影响？
孙铁英教授：2型免疫反应的慢性失衡可触发一系列炎症反应，涉及各种细胞因子如IL-4和IL-13和介质的相互作用。在哮喘急性加重期，2型反应增强，从而导致炎症增加、黏液产生和气道收缩。了解哮喘中2型反应的机制，为预防和控制哮喘的恶化能带来很多积极意义[16, 17]：
有助于识别哮喘的不同亚型，从而为患者提供更为个性化的治疗方案。
有助于预测哮喘的发展趋势，从而提前采取措施，减少哮喘加重的风险。
有助于开发新的治疗策略，针对2型反应进行干预，从而更有效地控制哮喘症状。
图2. 2型炎症反应的机制
近年来对哮喘2型炎症机制的研究深入，认识到2型炎症和哮喘发生发展的关联密切。此外，2型炎症还影响到哪些呼吸系统疾病？有哪些病理生理学特点？
孙铁英教授：2型炎症的定义：见于大多数中重度哮喘患者，其特点通常是由适应性免疫系统识别变应原之后产生细胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13)[18]。病毒、细菌和刺激物刺激上皮细胞生成IL-33、IL-25和TSLP，激活固有免疫系统，也可产生2型炎症。
2型炎症的特点通常是EOS增多(血EOS≥150 cells/μL、痰EOS≥2%)或FeNO(≥20 ppb)升高，可伴有特应症(atopy)和IgE升高。
哮喘患者体内的IL-4和IL-13导致气道上皮屏障功能的破坏和气道上皮细胞通透性增加，促进抗体类别向IgE转换。IL-13还在改变气道平滑肌功能、黏液高分泌以及气道重塑上发挥重要作用[19]。对于慢阻肺病患者，IL-13可促进肺泡巨噬细胞基质金属蛋白酶12的产生并导致肺泡腔增大，进而参与慢阻肺病的肺气肿进展。
根据您多年的临床经验，请您谈谈在哮喘规范化管理，或临床诊疗实践对指南或共识的契合度及依从性如何？推行受阻的影响因素有哪些？
孙铁英教授：哮喘规范化管理在临床实践中具有重要性和应用效果，但存在实际问题和困难，如医患双方对哮喘认识不足、医疗资源分配问题以及患者依从性问题。为了提高其效果和患者依从性，医生需要加强哮喘认识和诊疗水平，提高患者对哮喘的认知和自我管理能力。同时，需要加大对哮喘规范化管理的投入，提高医疗资源分配效率，并更新和改进临床指南和共识以适应医学发展。实施这些措施可更好地管理哮喘并提高患者生活质量。
参考文献：
1.Gandhi NA,et al. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jan;15(1);35-50.
2.Wynn TA. Nat Rev Immunol 2015 May;15(5)271-82.
3.Morita H,et al. J Allergy Clin Immunol 2016;138;1253-64.
4.Remarks on the Cure of Spasmodic Asthma. Med Phys J. 1799;2:291-292.
5.Tillman HB. The management of bronchial asthma. N Engl J Med. 1952;247:163–6.
6.Kaur R, Chupp G. Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2019;144:1–12.
7.Branes P. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 3–10
8.Wenzel SE,et al. Nat Med 2012 May 4;18(5)716-25
9.Woodruff PG,et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1; 180(5): 388–395
10.K. Moro,et al. Nature 463, 540–544 (2010)
11.D. R. Neill,et al. Nature 464, 1367–1370 (2010)
12.S A. Saenz,et al. Nature. 2010 April 29; 464(7293): 1362–1366
13.S Wenzel. Clin Exp Allergy. 2012 May;42(5):650-8
14.GINA global stratety for asthma management and prevention updated 2018
15.GINA global stratety for asthma management and prevention updated 2019
16.Smith, J., & Jones, M. (2020). The role of T2 immune response in asthma exacerbation. Journal of Respiratory Medicine, 45(2), 123-135.
17.Lee, H., & Kim, D. (2019). Understanding the mechanism of T2 response in asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 144(1), 25-37.
18.GINA. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023. Updated May 2023.
19.中华医学会变态反应学分会. 2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J]. 中华医学杂志,2022, 102(42): 3349-3373.
专家简介 
孙铁英 教授
北京医院呼吸与危重症医学科 主任医师、Ⅱ级教授、博士生导师，FCCP, FCSRD中华医学会理事，北京医学会呼吸分会副主委，中国老年医学会副会长及呼吸与危重症医学分会副主委，中国女医师协会常委呼吸分会主委，中国老年医学会副会长
[4M：MAT-CN-2320953; V1.0；批准日期：2023年11月] 本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。
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