全球首个AKT通路抑制剂获批，Capivasertib有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌新型靶向内分泌治疗新标准
2024/4/1 医学界
Capivasertib掀起HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新浪潮，为CDK4/6抑制剂经治患者提供强有力的全新治疗选择，这也意味着AKT通路在经历了40多年的艰难探索后终于迎来曙光。
美国FDA今日宣布，批准由阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的“first-in-class”AKT抑制剂Truqap(capivasertib)上市，与fulvestrant联合使用，治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。
在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，以AKT信号通路为靶点的抗肿瘤治疗成为近几年的研究热点，并在post-CDK4/6抑制剂治疗领域中发挥着重要作用[1]。其中，Capivasertib凭借CAPItello-291研究的突破性成果为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的曙光。III期CAPItello-291研究中，Capivasertib+氟维司群针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者具有统计学意义的无进展生存期(PFS)改善，中位PFS为7.2个月，其中伴有或者不伴有AKT通路异常的患者均能获益(中位PFS分别为7.3个月和7.2个月)，并且在CDK4/6抑制剂经治患者(约占总人群的70%)中，也观察到显著的PFS改善[2]。
2023年6月12日，FDA已授予Capivasertib+氟维司群的新药申请(NDA)优先审评资格，不到半年的时间，FDA正式批准意味着Capivasertib为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗临床实践带来了全新的突破，且作为全球首个获批的AKT通路抑制剂，具有重要的里程碑意义。
CAPItello-291研究惊艳亮相，未来可期
Capivasertib是阿斯利康公司研发的一种口服的AKT通路高效抑制剂，疗效出众，可有效逆转内分泌耐药。在临床前模型中观察到Capivasertib能有效抑制AKT通路，导致关键下游靶标去磷酸化；并且在乳腺癌细胞系中显示出抗增殖活性，同时在临床前模型中还观察到其与内分泌治疗联合使用时具有协同抗肿瘤作用[2,3]。II期FAKTION 试验[4]表明，Capivasertib联合氟维司群能显著改善既往接受过芳香化酶抑制剂(AI)治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者的PFS和OS，在AKT通路异常亚组中，中位PFS为12.8m vs. 4.6m(HR 0.44；p=0.0014)，中位OS为39.8 vs. 20m (HR 0.46；p = 0.005)。
Capivasertib的关键CAPItello-291研究结果曾惊艳亮相于SABCS以及ESMO BC大会，并全文发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)杂志[2]。它是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验(NCT04305496)，旨在评估Capivasertib+氟维司群用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。该研究共招募708例绝经前/绝经后女性及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者1:1随机分为Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组，其中共289例(40.8%)患者为AKT通路异常，并且489例(69.1%)患者既往在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗。本研究以总人群和伴有AKT通路异常(至少携带一种PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变)患者的PFS(研究者评估)作为双重主要研究终点。
图1. CAPItello-291研究设计
疗效数据显示：
Capivasertib+氟维司群组相比安慰剂+氟维司群组在伴有或者不伴有AKT通路异常的患者人群的中位PFS获益均表现出显著优势，在总人群中：7.2个月vs3.6个月，HR=0.60；95% CI 0.51–0.71；p<0.001；在AKT通路异常人群中：7.3个月vs3.1个月，HR=0.50；95% CI 0.38–0.65；p<0.001；在不伴有AKT通路异常人群中：7.2个月vs3.7个月，HR=0.70；95% CI 0.56–0.88；p<0.001。
图2. 总人群和AKT通路异常人群的PFS获益
并且亚组分析显示，无论年龄、种族、地区、绝经与否、肝转移与否、内脏转移与否、骨转移与否、内分泌治疗原发或继发耐药、是否CDK4/6抑制剂经治、是否化疗经治，Capivasertib+氟维司群组相比安慰剂+氟维司群组都具有PFS显著获益。
不仅如此，Capivasertib+氟维司群组相比安慰剂+氟维司群组能更大程度降低疾病死亡风险，在伴有或者不伴有AKT通路异常的患者人群均有一致OS获益。在总人群中，Capivasertib+氟维司群组18个月的OS率为73.9%，而安慰剂组为65.0%(HR=0.74；95% CI 0.56-0.98)；在AKT通路异常患者中，两组18个月的OS率分别为73.2%和62.9%(HR=0.69;95% CI 0.45-1.05)。
图3. 总人群和AKT通路异常人群的OS获益
生活质量数据显示：Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的整体健康状况和生活质量均表现良好(治疗期间访视时QLQ-C30评分较基线的平均总体变化分别为-2.52分和-5.62分；差异为3.10分；95%CI，0.21-5.98)。与安慰剂+氟维司群组相比，Capivasertib+氟维司群组维持的总体健康状况和生活质量更长。
安全性数据显示：总体安全性良好，主要不良反应为1、2级，最常见的≥3级AE是皮疹(12.1% vs 0.3%)、腹泻(9.3% vs 0.3%)和高血糖(2.3% vs 0.3%)。
基于CAPItello-291研究达到双重主要研究终点，且探索性分析显示不伴有AKT通路异常的患者也能从Capivasertib+氟维司群治疗方案中显著获益。该研究进一步验证了Capivasertib+氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗价值。
Capivasertib或成为HR+/HER2-晚期乳腺癌二线内分泌靶向治疗金标准
HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是不合并内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线选择[1]，但CDK4/6抑制剂治疗进展后尚无标准推荐。近年来，靶向AKT通路的抗肿瘤治疗已成为探索post-CDK4/6抑制剂治疗策略的热点方向。
Capivasertib是针对AKT通路的强效选择性抑制剂[2]，在III期CAPItello-291研究中Capivasertib+氟维司群针对HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效优异，整体健康状况和生活质量均表现良好，并且总体安全性良好，相较于现有PI3K抑制剂及mTOR抑制剂常见的高血糖、口腔炎等不良反应[5]，Capivasertib的不良反应发生率均较低。
综上所述，Capivasertib是目前HR+/HER2-乳腺癌领域靶向联合内分泌治疗方案中唯一在大型III期研究纳入大量CDK4/6抑制剂经治人群且取得PFS显著获益的创新药物，极具临床应用前景。如今，FDA已经批准Capivasertib针对经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应证，为post-CDK4/6抑制剂经治患者提供新的治疗选择，进一步丰富HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略。基于Capivasertib的优异数据，2023年10月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网公示，阿斯利康(AstraZeneca)递交了1类新药Capivasertib片的新药上市申请并获得受理，本品联合氟维司群用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病复发或进展的局部晚期或转移性激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(定义为IHC 0或1+，或IHC2+/ISH-)乳腺癌成人患者。期待随着该药物的获批，能够早日惠及更多乳腺癌患者，给广大患者带来新希望!
专家简介 
胡夕春 教授
复旦大学附属肿瘤医院 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
国际ABC 5-7 panelist
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委
中国抗癌协会临床化疗专委会副主委
中国抗癌协会分子靶向专委会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市抗癌协会常务理事
上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员
国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家
发表论著300多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
参考文献：
[1]《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》
[2]Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.
[3]https://www.drugs.com/history/capivasertib.html#:~:text=FDA%20Approved%3A%20No%20Generic%20name%3A%20capivasertib,Company%3A%20AstraZeneca%20Treatment%20for%3A%20Breast%20Cancer
[4]Jones RH, Casbard AC, Carucci M,et al.Fulvestrant plus capivasertib versus fulvestrant plus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, estrogen receptor–positive breast cancer (FAKTION): Overall survival and updated progression-free survival data with enhanced biomarker analysis. ASCO 2022. 1005.
[5]Martorana F, Motta G, Pavone G, et al. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:662232.
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