2023 ESMO | 多个肺癌罕见靶点“明星药”再度亮相，从最新研究数据看诊疗进步
2024/4/1 医学界
NTRK、ROS1和RET靶点都有值得关注的重要进展!
不久前落幕的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗的众多最新研究成果集体亮相，其中在近年来备受关注的晚期NSCLC罕见基因变异靶向治疗方面，多种仍在研发阶段但备受关注，有望成为下一批“明星药”的创新药物均有临床疗效数据更新，而对已获批上市的靶向药物，耐药机制相关研究也有所进展。
为帮助临床工作者和广大患者了解NSCLC罕见靶点治疗最新动向，本文精选了此次ESMO年会期间，NTRK/RET/ROS1三种晚期NSCLC中备受关注的罕见融合变异靶向药物最新疗效数据，以及耐药机制相关研究情况，现将相关研究介绍如下。
一线及后线使用均有可观疗效，“钻石突变”靶向治疗或将添新选择
可靶向ROS1/NTRK融合的新一代高选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药Repotrectinib，此前已展示出对ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的良好疗效，本次ESMO年会上揭晓了Repotrectinib在临床I/II期TRIDENT-1研究中，治疗含NSCLC在内的NTRK融合阳性实体瘤患者疗效和安全性数据(按推荐II期剂量即Repotrectinib 160mg治疗)，也是研究首次公布由独立盲态审查委员会(BICR)评估的NTRK+实体瘤疗效数据[1]。
此次疗效分析共纳入40例TKI初治(中位随访时间17.8个月)和48例TKI经治(中位随访时间20.1个月)的NTRK+晚期实体瘤患者，各项关键疗效数据如图1所示，可见Repotrectinib对初治和经治患者均有明确疗效，其中用于初治NSCLC患者的确认客观缓解率(cORR)为62%，缓解持续12个月(12-month DoR)的比例高达92%，患者12个月无进展生存(PFS)率为64%；治疗TKI经治患者时，Repotrectinib的cORR为42%，12个月DoR和患者12个月PFS率分别为44%和23%。
图1.Repotrectinib用于NTRK+实体瘤患者的疗效数据汇总
在安全性方面，对TRIDENT-1研究全部426例患者的分析显示，最常见的治疗期不良事件(TEAEs)为腹泻(62%，≥3级事件发生率为3%)，51%的患者报告了≥3级TEAEs，其中29%与Repotrectinib治疗相关，7%患者因TEAEs停药(3%与Repotrectinib相关)。综合疗效和安全性来看，Repotrectinib用于NTRK+实体瘤患者的疗效明确，且缓解和临床获益可持续，按推荐的II期剂量(RP2D)160mg治疗时安全性也整体可控。
用于初治患者ORR高达92%，新一代ROS1高选择性抑制剂值得期待
治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者时高达93%的初步ORR数据，使新一代高选择性ROS1抑制剂Taletrectinib一跃成为备受期待的在研“明星药”，此次ESMO年会上公布了Taletrectinib关键临床II期研究TRUST-II的期中分析结果[2]。
TRUST-II研究共分为4个队列，入组患者包括TKI初治(至多接受1轮化疗)、经治(使用过1-2种ROS1-TKI)及泛实体瘤经治(含NSCLC，接受过至多3轮ROS1-TKI及2轮化疗)患者，此次数据涵盖研究队列1(TKI初治)中25例患者、队列2(使用过1种ROS1-TKI)中的21例患者，Taletrectinib治疗剂量均为600mg，研究主要终点为BICR评估的cORR。
在队列1和队列2中，Taletrectinib治疗的cORR分别为92.0%和57.1%(详见图2)，且两组患者中位DoR均尚未达到，12个月DoR率分别高达89.5%和81.5%，队列1患者的中位PFS仍未达到，12个月PFS率为82.3%；队列2患者的中位PFS则为11.7个月，12个月PFS率为42.6%。此外，Taletrectinib治疗还体现出起效迅速的特点，从治疗开始到缓解的中位时间(TTR)仅有1.4个月。对基线有脑转移的患者，Taletrectinib在队列1和队列2中的颅内cORR也分别达到80.0%和62.5%，展现良好的入脑能力和颅内疗效。
图2.Taletrectinib各项疗效数据汇总
至本次数据报告时，TRUST-II研究的安全性分析已纳入107例患者，患者中位暴露时间为4.9个月，报告的最常见TEAEs为ALT/AST升高(64%/63%)、腹泻(43%)和恶心(43%)，但大多数TEAEs均为1-2级，神经系统TEAEs发生率为13%，大多数也为1-2级，严重不良事件发生率为12%；因TEAEs导致的Taletrectinib减量发生率为34%(23%为ALT/AST升高所致)，永久停药率为2%。
本次期中分析结果显示，Taletrectinib治疗晚期ROS1阳性NSCLC的疗效出色且安全性可控，用于TKI初治患者高达92%的cORR也与此前初步疗效相符，有望成为ROS1靶向治疗的全新理想选择，目前该研究仍在继续入组患者和推进之中。
揭示RET融合患者靶向治疗后快速进展原因，合并共突变或是关键
除NTRK融合和ROS1融合外，RET融合也是晚期NSCLC当前已有专门靶向药物可用的融合/重排罕见变异之一，如高选择性RET抑制剂塞普替尼在一线或后线治疗中，均可使患者的中位PFS突破2年大关(24.8个月/24.9个月)[3-4]，但部分患者也在接受塞普替尼治疗后较早出现了病情进展，相关机制亟待进一步分析和有效解决。
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)团队在本届ESMO年会上，报告了一项对RET阳性NSCLC患者疾病进展速度与基因组相关因素的分析结果[5]，研究共纳入2014-2023年间接受治疗的80例患者，其中46例(58%)已在塞普替尼治疗后发生进展，并将进展分为快速进展(接受塞普替尼治疗至多3个月内发生影像学疾病进展)、中间型进展(疾病进展发生于塞普替尼治疗后3-24个月内)和迟发进展(进展发生于治疗至少24个月后)，以基于DNA的二代测序和外周血ctDNA检测评估肿瘤基因组情况和塞普替尼耐药机制。
分析结果显示，快速进展、中间型进展和迟发进展患者分别有7例、28例和11例，48%患者的获得性耐药机制可被确认，其中包括6例RET继发性突变和17例“旁路耐药”；最常见的旁路耐药机制为MET扩增(9%)、KRAS突变(6%)、PIK3CA突变(6%)、CDKN2A突变(6%)和FGFR1扩增(6%)，各类患者年龄等基线特征和既往治疗无显著差异；与迟发进展患者相比，快速进展和中间型进展患者治疗前合并TP53、KEAP1和ARID1A均更为常见(P=0.03/0.02/0.06)，旁路耐药也有更多的趋势(75% vs. 51% vs. 25%, p=0.3)，上述发现可能对未来临床中RET抑制剂应用时的患者选择有一定提示意义。
参考文献：
[1]Solomon B J, Drilon A, Lin J J, et al. 1372P Repotrectinib in patients (pts) with NTRK fusion-positive (NTRK+) advanced solid tumors, including NSCLC: Update from the phase I/II TRIDENT-1 trial[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S787-S788.
[2]Pérol M, Yang N, Choi C M, et al. 1373P Efficacy and safety of taletrectinib in patients (Pts) with ROS1+ non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim analysis of global TRUST-II study[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S788-S789.
[3]Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al. Selpercatinib in patients with RET fusion–positive non–small-cell lung cancer: updated safety and efficacy from the registrational LIBRETTO-001 phase I/II trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(2): 385-394.
[4]Zhou C, Solomon B, Loong H H, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[5]Chen M F, Rosen E, Falcon C, et al. 1385P Genomics of early progression on selpercatinib in patients with RET fusion-positive lung cancers[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S794-S795.
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