2023 EADV圆满收官 聚焦AD生物治疗领域新进展
2024/4/1 医学界

    

     2023 EADV年会顺利落下帷幕，特应性皮炎(AD)生物治疗领域多项研究数据重磅发布，引发皮肤学界热议。

     随着对AD发病机制研究的进一步深入，精准高效的靶向治疗手段陆续问世，开辟了AD精准治疗的新时代。本次EADV年会披露了关于AD疾病负担及生物制剂治疗AD的几项重要研究，受到极大关注。

     AD疾病负担沉重，亟需优化治疗策略

     越来越多的文献表明，AD有色皮肤(SOC)患者会伴有多种后遗症，疾病负担沉重。本次EADV大会上公布的一项定性研究^[1]，通过对AD SOC患者进行访谈，揭示了AD的后遗症及对家庭活动、人际关系、身体功能、情绪功能等方面的影响。结果显示，由患者报告的最常见的疾病后遗症包括干燥(100%)、瘙痒(100%)、皮肤开裂(93.3%)、皮肤粗糙(86.7%)、发红(80.0%)和色素沉着(73.3%)；患者报告的最常见的疾病影响是治疗负担(80%)、睡眠中断(60%)、感到烦躁/易怒(46.7%)等。该研究是首次发表的深入探讨AD SOC患者经历的研究，不仅突出了疾病的重大负担，还为进一步评估AD SOC患者的治疗效果提供了证据基础。

     AD是一种系统性疾病，除皮肤症状外还可存在其他多系统受累，患者往往合并多种其他2型炎症性疾病。本次大会上，一项来自德国的横断面研究^[2]报告了6个月~6岁、6~12岁、12~17岁三个年龄组儿童AD患者2型炎症性疾病等共病的发生率。数据显示，三个年龄组分别有75%、93%和86%的AD患者患有至少一种2型炎症性疾病或注意缺陷多动障碍，分别有34%、73%和65%的患者患有花粉热，而患有哮喘的比例分别为35%、63%和46%(图1)。2型炎症共病增加了患者的疾病负担，因此，能够有效治疗一系列2型炎症性疾病的治疗手段或许能为AD治疗及共病管理带来希望。

    

    图1：儿童AD患者合并2型炎症性疾病共病情况

     多项研究再添力证，生物制剂助力AD治疗

     本届EADV年会公布了多项生物制剂应用于AD治疗的研究数据，从皮肤屏障功能、临床症状和体征及骨矿化水平等多个维度治疗结局证实了生物制剂治疗AD的多重获益。

     ▌生物制剂助力AD患者皮肤屏障功能恢复正常

     目前研究认为，皮肤屏障功能障碍是AD发病的重要环节之一。本次EADV年会上公布的PEDISTAD研究^[3]是一项开放标签的探索性研究，研究入组了23名接受度普利尤单抗治疗的6至11岁患有中重度AD的患者和18名健康志愿者。评估了度普利尤单抗治疗对中重度AD患者皮肤屏障功能和患者报告结局的影响。

     结果显示，基线时AD患者皮损/非皮损部位的经皮失水(TEWL)值均显著高于健康对照人群。度普利尤单抗治疗16周后，皮损部位TEWL值的中位值显著改善[28.1 95% CI(21.4, 34.8),P<0.0001]；皮损部位TEWL值的最小二乘均值[20.2(4.0)]与健康人群皮肤TEWL值的最小二乘均值[28.2(4.0)])相当(P=0.191)；非皮损部位TEWL值[19.1(2.9)]也获得了类似的改善，与健康人群皮肤[24.1(2.9)] 无显著差异(P=0.234)；睡眠障碍数字评定量表(NRS)评分平均值从基线6.9(SD 2.5)下降至2.7(SD 1.4)，瘙痒峰值NRS从基线7.6 (SD 2.1)下降至3.0(SD 1.4)。该研究提示度普利尤单抗能使AD患者皮肤屏障功能正常化，并且改善患者的睡眠和瘙痒。

     另一项研究^[4]评估了皮肤角化包膜(CE)的成分及度普利尤单抗治疗对中重度AD患者CE结构和表皮分化的改善情况。蛋白质组学分析显示，基线时，表皮分化中通常形成聚丝蛋白(FLG)-角蛋白(KRT)束的KRT1、KRT10在AD皮损部位中被显著抑制(超过2倍，与健康志愿者皮肤相比，P<0.0001)，在使用度普利尤单抗后恢复正常。KRT16, KRT6A 和KRT6B, KRTs在AD非皮损区显著升高(超过10倍，与健康志愿者皮肤相比，P<0.0001) ，而在AD皮损区则超过50倍(与健康志愿者皮肤相比，P<0.0001)。KRT16, KRT6A 和KRT6B的表达在使用度普利尤单抗16周后均有下降[与治疗前的AD皮损部位相比，KRT16 (P<0.001)，KRT6A和KRT6B (P<0.0001)]。

     该研究揭示了AD皮肤中KRT分布的显著异常，度普利尤单抗治疗可使与表皮分化相关的KRTs显著改善，并抑制与增生和未分化上皮相关的KRTs。

     ▌精准靶向2型炎症通路，生物制剂发挥抗炎效果

     AD是2型免疫应答过强导致的炎症性疾病，AD的发病往往伴随着炎症标志物水平升高。本次大会带来的一项Ⅲ期临床研究^[5]评估了接受度普利尤单抗治疗的6个月~17岁(按照0.5-5岁，6岁-11岁，12岁到17岁划分年龄段)中重度或6~11岁重度AD患者的2型炎症和一般炎症标志物水平的改善情况。结果显示，第16周时，与安慰剂组相比，度普利尤单抗治疗组所有年龄段TARC/CCL17、LDH和总IgE水平均显著降低(P<0.0001)，反映全身性炎症和2型炎症的减少。

     ▌特应性手足皮炎患者中，生物制剂疗效及安全性良好

     特应性手足皮炎通常是慢性的，难以治疗，持久影响患者生活质量。本次EADV大会公布的Ⅲ期随机双盲试验LIBERTY-AD-HAFT(NCT04417894)^[6]，共纳入133名年龄≥12岁的中重度(IGA 3/4)特应性手足皮炎患者，评估度普利尤单抗治疗16周对特应性手足皮炎患者的体征、症状和生活质量的影响。

     研究数据显示，第16周时，度普利尤单抗组手足IGA 0/1应答率(40.3% vs 16.7%，P=0.003；主要研究终点)、达到手足瘙痒NRS评分改善4分及以上的患者比例(52.2% vs 13.6%，P<0.0001；关键次要终点)显著高于安慰剂组。与安慰剂组相比，度普利尤单抗治疗显著改善了手足皮损总体评分[最小二乘均值(SE)：-69.4(5.8) vs -31.0(5.9)，P<0.0001]和手部湿疹严重程度指数(HECSI)[最小二乘均值(SE)：-74.8(6.3) vs -39.9(6.2)，P<0.0001]，度普利尤单抗治疗也显著增加了HECSI改善75%的患者比例(46.9% vs 21.5%，P=0.0028)，并显著改善了手部湿疹问卷得分[最小二乘均值(SE)：-40.3(4.0) vs -16.2(4.2)，P < 0.0001]。安全性方面，度普利尤单抗组中，有44名患者(65.7%)报告了不良事件(TEAEs)，安慰剂组中为49名患者(74.2%)。最常见的TEAEs(≥10%)包括鼻咽炎(度普利尤单抗：16% vs 安慰剂：11%)和AD加重(度普利尤单抗：5% vs 安慰剂：18%)。这揭示度普利尤单抗能显著改善中重度特应性手足皮炎患者的症状、体征和生活质量，并且安全性良好。

     ▌生物制剂保护儿童骨骼发育

     近期研究显示，患有中重度AD的儿童相比健康儿童，骨密度较低，并且骨碱性磷酸酶(BALP，骨矿化的标志物)水平较低，存在骨骼健康风险。而这可能与患儿营养不良、维生素D缺乏、睡眠不足、糖皮质激素使用及慢性炎症等因素相关^[7]。

     此次会议上报道了一项回顾性研究^[7]，旨在探索度普利尤单抗治疗对6~11岁中重度AD患儿BALP水平的影响。研究结果显示，治疗16周时，相比于安慰剂组，度普利尤单抗治疗组6~9岁患儿BALP水平得到显著改善。男童6-<9岁组度普利尤单抗对比安慰剂(100/200mg q2w组n=29，P<0.001；300mg q4w组n=25，P<0.001)。女童6-<9岁组度普利尤单抗对比安慰剂(100/200mg q2w组n=29，P<0.05；300mg q4w组n=35，P<0.05)。与安慰剂组相比，度普利尤单抗治疗组在52周内，9-11岁女童的BALP水平上升，然后在52周内返回基线水平。这可能反映了女童天然BALP曲线，其达到峰值往往比男童早。总体结果表明，度普利尤单抗治疗可改善AD患儿的骨矿化水平。

     专家寄语

     AD疾病负担沉重，加之合并2型炎症性疾病等共病，给临床治疗带来了极大挑战。IL-4/13抑制剂精准靶向2型炎症通路关键因子，已在AD治疗领域积累了大量循证医学证据和临床使用经验。本次大会公布的多项临床研究再次证实了其在AD治疗中带来的全方位、多维度临床获益，也为未来AD的治疗管理提供了思考与启发。另外，多篇摘要中表明生物制剂在结节性痒疹患者中也具有良好的疗效^[8,9]。期待生物制剂在2型炎症领域积累更多的中国数据，为制定更科学、合理的治疗方案提供有力支持。

     专家简介

     高兴华 教授

     中国医科大学附属第一医院副院长

     长江学者特聘教授、博士生导师

     中国医科大学附属第一医院副院长、国家重点学科皮肤科主任

     中华医学会皮肤性病学分会候任主委

     中国医师协会皮肤科医师分会候任会长

     国际皮肤科学会和国际美容皮肤学会副会长

     JAAD、International Journal of Dermatology编委

     主攻免疫皮肤病临床与实验研究，发表学术论文260余篇

     获吴阶平医药创新奖、国际皮肤联盟突出贡献奖

     参考文献：

     [1]Christopher Hartford, et al. Qualitative Investigation of Atopic Dermatitis in Patients with Skin of Color Highlights Importance of Xerosis and Dyspigmentation. 2023 EADV. ID: P0512.

     [2]Stephan Weidinger, et al. Pediatric Patients with Atopic Dermatitis Have a High Burden of Co-existing Type 2 Inflammatory Diseases: German Results from a Global Survey. 2023 EADV. ID: P0484.

     [3]Michael Cork, et al. Dupilumab Treatment Normalizes Skin Barrier Function and Improves Patient-Reported Outcomes in Children Aged 6 to 11 Years With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. 2023 EADV. ID: P0503.

     [4]Olena Goleva, et al. Dupilumab treatment enhances keratinocyte differentiation in atopic dermatitis patients. 2023 EADV. ID: P0504.

     [5]Lisa Beck, et al. Dupilumab Reduces Inflammatory Biomarkers in Patients Aged 6 Months to 17 Years With Moderate-toSevere or Severe Atopic Dermatitis. 2023 EADV. ID: P0469.

     [6]Eric Simpson, et al. Dupilumab treatment in patients with hand and foot atopic dermatitis: Results from a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. 2023 EADV. ID: P0518.

     [7]Alan Irvine, et al. Dupilumab Treatment in Girls and Boys with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis Increases Bone Alkaline Phosphatase, a Marker of Bone Mineralization. 2023 EADV. ID: P0505.

     [8]Sonja St?nder,et al.Dupilumab Improves Skin Lesions of Varying Clinical Morphologies in Adult Patients With Prurigo Nodularis.2023 EADV. ID:P1951.

     [9]Brian S. Kim,et al.Dupilumab is Efficacious in Patients with Prurigo Nodularis Regardless of Stable Use of Topical Corticosteroids and Topical Calcineurin Inhibitors: Pooled Results from Two Phase 3 Trials (LIBERTY-PN PRIME and PRIME2).2023 EADV. ID:P2304

     [审批编号：MAT-CN-2327570，版本号：1.0，批准日期：2023年10月]，本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。

    

    

    

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