增加糖尿病风险的“幕后黑手”找到了？纪立农团队发表最新成果
2024/4/1 医学界
通讯员丨钟艳宇北京大学人民医院宣传中心在过去的几十年中，糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势。尽管我们对这种疾病的许多方面已经有了深入的了解，但糖尿病的发病机制仍然存在许多未解之谜。
当地时间2023年10月25日，北京大学人民医院纪立农/韩学尧团队最新研究成果“Rare Variant in Metallothionein 1E Increases the Risk of Type 2 Diabetes in a Chinese Population ”在线发表在国际权威糖尿病期刊Diabetes Care(IF=16.2)杂志上，该研究团队进行了一系列的临床表型和模型验证，深度探索了金属硫蛋白1E(MT1E)在糖尿病发病中的作用及其机制，并为未来糖尿病治疗提供了新的潜在靶点。
疾病现状——增长最快的“杀手”糖尿病是涉及全球的一个主要健康问题。随着全球老龄化进程的加速和人们生活方式的改变，糖尿病的发病率预计将继续上升，是世界上增长最快的慢性疾病之一。
中国是糖尿病大国，列居世界首位。据估算，我国有近1.5亿糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%以上，已经成为威胁我国民众健康的重大杀手。
北京大学人民医院纪立农教授指出，2型糖尿病是一种病因高度异质性的慢性代谢性疾病，涉及到遗传、环境、生活方式等多个因素。发病率与基因变异、生物通路或机制以及环境、肥胖等因素有关。
寻找病因——“探秘”从未停止到底是何原因导致人体对胰岛素抵抗以及胰岛素的代偿性分泌不足？在过去的几十年中，人们发现了许多与糖尿病相关的基因变异及其相关的生物通路或机制。
随着一种用于寻找与复杂遗传疾病关联基因的重要手段——全基因组关联研究(GWAS)的深入，已发现许多与2型糖尿病有关的常见和罕见遗传变异，但总体上只能解释遗传性的一小部分。而对于复杂的2型糖尿病，先前的研究由于样本量有限，未能检测到一些重要的罕见变异。
进行早发糖尿病家系测序。为了补充全基因组关联研究的不足，纪立农/韩学尧团队将早发糖尿病患者的遗传学机制作为主要研究方向。他们采用全外显子测序对早发糖尿病家系(家族中有成员在较早的年龄段就患有糖尿病)进行测序。
“外显子是基因组中编码功能蛋白的区域，全外显子测序技术可以帮助我们读取并分析遗传信息中对构建蛋白质至关重要的部分。”韩学尧副教授解释。
发现糖尿病候选基因变异。经过数据筛选，发现了一种与糖尿病发生发展密切相关的罕见变异体——p.C36Y(rs766233163)，位于金属硫蛋白1E(MT1E)的基因中。至此，研究团队确定MT1E的p.C36Y是最可能的潜在致病基因变异。
基于这些发现，研究团队将目光投向MT1E。这是一种在人体内具有重要生理功能的蛋白质，是金属硫蛋白家族中的一员，主要分布在肝、肾、肠等器官中，参与锌的吸收和代谢。
MT1E基因与金属离子的结合和胰岛β细胞以及脂肪细胞的功能紧密相关，而MT1E p.C36Y在不同种族的人类遗传数据库中的频率非常低，说明该变异是一种罕见变异。
顺藤摸瓜——揪出“幕后黑手”为进一步探索这一现象，研究者对MT1Ep.C36Y进行了更深入的研究。
研究者对北京社区人群545名糖尿病患者、797名糖尿病前期患者和1282名糖耐量正常的人群)进行测序，共发现了7名MT1Ep.C36Y携带者，这些携带者都是糖尿病前期或糖尿病患者。
人群队列验证，MT1E p.C36Y与表型的相关性。根据蛋白质序列中氨基酸位点的变化，研究者发现，与MT1Ep.C36C的患者相比，MT1Ep.C36Y的携带者表现出更高的HbA1c(过去三个月的血糖平均水平)、BMI、餐后血糖及胰岛素水平，表现出高血糖、肥胖等代谢异常，这进一步印证了该基因变异与糖尿病的相关性。
模型验证——证实因果关系接着，研究者在实验室中，通过培育MT1Ep.C36Y过表达的小鼠(MU)、MT1Ep.C36C过表达的小鼠(MT)，经过高脂饮食的喂养，分别与野生型同窝小鼠(不表达MT1E)进行对比。利用小鼠模型证明，MT1Ep.C36Y突变的过表达会导致小鼠的体重增加、血糖上升和脂肪肝等人类突变相似的表型，而过表达未突变的正常蛋白MT1E p.C36C的小鼠则表现出体重和血糖降低等人类突变相反的表型。
动物实验证实，MT1E p.C36Y与糖尿病的因果关系。该研究揭示了MT1E p.C36Y与2型糖尿病及肥胖的关联，并证实了MT1E基因对糖代谢异常及肥胖的保护作用，提示MT1E可能是通过增强脂肪组织中的脂肪燃烧来改善代谢的，可能是潜在的降糖和减重药物开发的靶点。
未及终点——期待更多突破本研究是一项糖尿病遗传-转化研究，涵盖从家系筛查、队列验证、功能研究和模型验证的全过程。通过对比和分析这些人的基因序列，发现了与糖尿病风险增加有关的罕见变异体，并深度揭示了MT1E基因及其p.C36Y变异在糖尿病中的作用，提出了糖尿病干预的新靶点。
“我们的研究表明，MT1E基因的p.C36Y变异与糖尿病的发病风险之间存在因果关系，这意味着有MT1Ep.C36Y变异的人群，可能更容易患上糖尿病。”纪立农教授解释说。
然而，该研究具有一定局限性。首先，该研究很难完全排除其他糖尿病致病基因对临床表型的影响；其次，该研究使用的过表达动物模型具有表达不稳定、无法排除其他内源性基因变化的影响等缺点。最后，该研究未对该基因及变异的更详尽的分子机制进行探索，仍需更多的分子机制研究及药物转化研究来证实该基因在糖尿病发病中的作用。
“我们的研究还处于初级阶段，需要进行更多的研究以验证我们的发现，”纪立农教授总结说，“但我们相信，我们的研究为理解糖尿病的发病机制以及开发新的治疗策略提供了重要的新视角。相信这一领域的研究在未来能够取得更多的突破。”
北京大学人民医院内分泌科的邹显彤副研究员、胡梦蝶博士、黄秀婷博和周灵丽副主任医师为共同第一作者，韩学尧副教授和纪立农教授为共同通讯作者。该研究的部分工作得到了北京大学人民医院中心实验室的马丽萍和何香军等老师的协助。该项目为国家重点研发计划和北京市自然科学基金所支持。
Diabetes Care杂志是一本专注于糖尿病领域的期刊，致力于提供最新的糖尿病护理和治疗信息，以帮助医疗专业人士更好地管理和治疗糖尿病患者。由美国糖尿病协会(American Diabetes Association)出版。该杂志创刊于1978年，是内分泌学与代谢领域的知名期刊之一。最新影响因子为17.152分。
来源：北京大学人民医院
责编：田栋梁
编辑：赵 静
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