新型ADC药物闪耀2023年GACT/CTONG大会，为肺癌治疗注入新活力
2024/4/1 医学界
新型ADC药物在肺癌领域中展现出卓越疗效和安全性，将为肺癌治疗开辟新的道路。
2023年10月28日，第13届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG年度会议在广东佛山隆重召开，本次大会一如既往公布了多项肺癌领域的重要前沿进展。其中抗体药物偶联物(ADC)作为近年来抗肿瘤精准治疗的热门方向，在肺癌领域已经取得了诸多令人鼓舞的研究成果。本次大会呈现了多个ADC药物相关论题，为领域学者更好的了解肺癌ADC药物研发概况以及最新研究动态提供了宝贵的交流平台，有利于促进肺癌治疗领域的创新和合作，并大力推动肿瘤学的临床试验发展。本次大会上关于新型ADC药物的一些重点临床研究进展，在此为大家梳理。
新型ADC药物是“精准”与“强效”的完美结合，或为肺癌治疗带来全新突破
ADC药物是一类将高活性细胞毒载药和特异性单克隆抗体通过连接子偶联而成的新型抗肿瘤药物，具有精准识别、强效杀伤的独特属性。ADC药物历经百年研发历程，近10年间，其发展十分迅猛。迄今为止，全球共有16款ADC产品上市，200余个临床试验在研。
ADC药物广泛布局乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌等多个实体瘤领域，并且相应靶点ADC药物的研究正在如火如荼的开展之中。目前肺癌领域的ADC药物靶点主要包括HER2、HER3、TROP2、MET、CEACAM5、B7-H3等，多项研究已经进入III期临床。诸如HER2靶向ADC药物T-DXd/T-DM1、TROP2靶向ADC药物Dato-DXd/Sacituzumab govitecan(SG)/SKB264、HER3靶向ADC药物HER3-DXd等已在肺癌领域的相关研究探索中取得积极的结果，并展现出广阔应用前景。
图1. 肺癌领域(NSCLC/SCLC)不同ADC靶点及候选药物分子
新型ADC药物兼顾疗效与安全性，在肺癌治疗中展现卓越实力
一、HER2靶向ADC药物开启肺癌ADC药物治疗的新纪元HER2是由ERBB2基因编码的一种酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体(EGFR)家族成员之一，与其他家族成员形成同源或异源二聚体后引起受体酪氨酸残基磷酸化，启动MAPK、PI3K/AKT等多种信号通路激活，促进癌症发生。HER2在NSCLC中的变异形式包括突变(2%-4%)、扩增(10%-20%)和过表达(6%-35%)[1]。
表1. HER2靶向ADC研发概览
在肺癌领域的ADC药物探索中，最早取得重要突破的是HER2靶向ADC药物，其代表性药物如T-DM1和T-DXd都取得了令人鼓舞的研究进展，并且T-DXd率先获得治疗HER2突变晚期NSCLC的适应症，开启了肺癌ADC药物治疗的新纪元。其关键II期DESTINY-Lung01研究[2]共纳入91例既往经标准治疗后复发或难治的HER2突变不可手术/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，接受T-DXd 6.4mg/kg治疗，根据2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的最新结果显示[3]，91例受试者中独立中心审查(IRC)评估的客观缓解率(ORR)达54.9%，中位缓解持续时间(DOR)为10.6个月，展现出持久的抗肿瘤活性。并且中位无进展生存期(PFS)及中位总生存期(OS)分别为8.2个月及18.6个月。总体安全性良好。
表2. T-DXd在总体和关键亚组HER2突变人群中的有效性
为进一步探索T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC的最佳剂量，研究者开展了II期DESTINY-Lung02研究，对比了T-DXd 5.4mg/kg(n=102例)和T-DXd 6.4mg/kg(n=50例)在既往接受过包括铂类化疗在内的治疗的HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。2023年WCLC大会更新了该研究结果，并同步发表于Journal of Clinical Oncology(《临床肿瘤学杂志》，JCO) [4]，两剂量组(5.4mg/kg和6.4mg/kg)中，BICR评估的ORR分别为49.0%和56.0%；两组BICR评估的中位PFS分别为9.9个月和15.4个月；中位OS分别为19.5个月和NE。两剂量组均表现出可耐受且可控的安全性特征。并且与6.4 mg/kg剂量相比，5.4 mg/kg剂量的安全性特征更有利，且ILD/非感染性肺炎的发生率更低。研究结果进一步支持了T-DXd在经治HER2突变NSCLC患者中良好的获益风险比，再次稳固了其作为HER2突变NSCLC后线治疗的标准地位。
图2. JCO发表DESTINY-Lung02研究的PFS和OS结果
基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究成果，国内外权威指南均将T-DXd作为HER2突变NSCLC患者后线治疗的标准推荐方案。目前美国、日本、欧盟已经批准T-DXd 5.4 mg/kg作为经治的HER2突变晚期NSCLC患者的首个抗HER2靶向治疗药物，并支持在该人群中将T-DXd作为新的标准治疗。
二、TROP2靶向ADC或丰富晚期NSCLC二线及后线治疗决策
TROP2全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，是一种细胞表面糖蛋白。主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。与正常组织相比，TROP2在各种人类上皮癌中表达更高，包括肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和前列腺癌等。研究发现，TROP2在64%的腺癌和75%的鳞癌中高表达[5]。
表3. TROP2靶向ADC研发概览
TROP2靶向ADC药物在肺癌领域的进展如火如荼，目前包括DATO-DXd、SG、SKB264都在肺癌领域取得了重要进展，尤其是DATO-DXd在晚期经治NSCLC治疗中展现出较大潜力，其关键III期TROPION-Lung 01 研究[6]成果的发布，或为既往接受过靶向治疗的伴可靶向驱动基因组改变(AGA)人群和既往接受过免疫治疗的不伴有AGA人群带来新的治疗选择，极大程度满足这类患者的未尽之需。
TROPION-Lung 01研究旨在头对头对比Dato-DXd单药(6mg/kg)和多西他赛在既往至少接受过一次治疗的伴或不伴AGA(包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14、RET突变等)的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。不伴有AGA患者则要求明确EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗(联合或序贯均可)。主要终点为经盲态独立中心审查(BICR)评估的PFS和OS。
图3. TROPION-Lung01研究设计
疗效结果表明，在全分析集(FAS)中，与多西他赛相比，Dato-DXd组显示出有统计学意义的无进展生存期(PFS)获益(Dato-DXd vs. 多西他赛：4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75，95%Cl 0.62-0.91;P=0.004)。Dato-DXd和多西他赛组确认的ORR分别为26.4%和12.8%，其中Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解(CR)，而多西他赛组未观察到CR。Dato-DXd和多西他赛的中位DOR分别为7.1个月和5.6个月。
图4. TROPION-Lung01研究PFS分析
在预先指定的非鳞癌亚组中，患者的PFS获益更佳，Dato-DXd相比多西他赛分别为5.6个月和3.7个月(HR=0.63;95% CI, 0.51-0.78)。在非鳞癌患者进一步分析中显示，无论是否存在AGA，患者均能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS改善，且伴有AGA的患者PFS获益更为明显。尽管OS尚未成熟，但非鳞癌NSCLC患者在Dato-DXd组显示出获益趋势(HR=0.77,0.59-1.01)。此外，非鳞癌亚组中患者对Dato-DXd的响应更高，ORR达31.2%。Dato-DXd和多西他赛的中位DOR分别为7.7个月和5.6个月。
图5. TROPION-Lung01研究NSQ亚组患者治疗获益
TROPION-Lung01研究数据充分表明，Dato-DXd能有效克服既往靶向和免疫治疗耐药，或成为晚期NSCLC患者≥2线治疗新标准。
三、HER3靶向ADC或为晚期经治EGFR突变NSCLC患者提供新的治疗选择HER3是EGFR家族的另一成员，虽然缺乏激酶活性，但可以与其他家族成员形成同源或异源二聚体引起受体酪氨酸残基磷酸化，激活PI3K/AKT、MAPK等多个信号通路，引起癌症发生。研究显示约83% 的NSCLC人群中存在HER3表达，与转移和无复发生存率降低有关。而且HER3还与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药有关[7]。HER3-DXd是全球首个HER3靶向ADC药物，并且其他HER3靶向ADC药物相关研究也在积极开展中。
表4. HER3靶向ADC研发概览
II期HERTHENA-Lung01研究旨在评估HER3-DXd在既往接受过治疗的转移性或局部晚期EGFR突变(外显子19缺失或L858R)NSCLC患者中的疗效，入组患者接受≥1次EGFR-TKI和≥1次铂类化疗方案的系统性治疗后出现进展，EGFR T790M突变患者必须接受过奥希替尼治疗并出现进展。研究允许纳入稳定脑转移患者。患者1:1随机分配接受2种HER3-DXd Q3W剂量方案：5.6 mg/kg固定剂量方案(组1)或逐步增加剂量方案(组2：第1个周期，3.2 mg/kg；第2个周期，4.8 mg/kg；第3个周期及以后，6.4 mg/kg)。主要终点是BICR评估的ORR。
2023年WCLC大会公布了该研究结果，并且同步发表于Journal of Clinical Oncology[8]，总人群中，经BICR确认的ORR为29.8%；疾病控制率(DCR)为73.8%；中位缓解持续时间(DOR)为6.4个月；中位无进展生存期(PFS)为5.5个月；中位总生存期(OS)为11.9个月。在209例接受过第三代EGFR TKI和PBC治疗的亚组中，ORR也达到29.2%，DCR为72.7%。中位PFS和中位OS分别为5.5个月和11.9个月。 
图6. HERTHENA-Lung01研究的疗效结果
2023年ESMO大会公布了该研究脑转移数据[9]，95例基线存在脑转移的EGFR突变NSCLC患者接受HER3-DXd治疗的CNS cORR为20%，其中CR率为15.8%，PR率为4.2%，SD率为60%，PD率为13.7%；CNS DCR为80%，中位CNS DOR为9.2个月。30例基线未经放疗的EGFR突变NSCLC脑转移患者接受HER3-DXd治疗的CNS cORR为33.3%，其中CR率为30%，PR率为3.3%，SD率为43.3%，PD率为13.3%；CNS DCR为76.7%，中位CNS DOR为8.4个月。总体疗效令人鼓舞，且安全性良好。
HERTHENA-Lung01研究表明，HER3-DXd或可有效逆转EGFR TKI治疗耐药，为经治的EGFR突变晚期NSCLC患者提供一种极具前景的治疗选择。
总结
近年来，ADC药物发展如火如荼，凭借精准靶向、强效杀伤的独特属性，已经成为继化疗、靶向、免疫治疗之后，肿瘤治疗领域的新晋抗肿瘤利器。从当前的研究进展来看，新型ADC药物在肺癌领域展现出了极具治疗前景的临床获益/风险比。其中，T-DXd和Dato-DXd作为分别针对HER2和TROP2靶点的ADC药物，率先在肺癌治疗中取得了重要突破，已然成为肺癌ADC药物中的明星药物。此外，HER3-DXd也在肺癌治疗中崭露头角，有望在相应靶点的首创ADC药物研发赛道中脱颖而出。期待随着进一步的研究和临床实践，这些药物能为肺癌患者带来新的希望，并为肺癌治疗开辟新的道路。
参考文献：
[1]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.
[2]Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251.
[3]Li BT, Smit EF, Yasushi Goto Y, et al. Phase 2 Trial of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: Updated Analyses From DESTINY-Lung01. 2022ESMO. 976P.
[4]Janne P, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02. 2023 WCLC. MA13.10.
[5]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.
[6]Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO.LBA12.
[7]J?nne PA, Baik C, Su WC, et al. Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor-Resistant, EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):74-89.
[8]Yu HA, Goto Y, Hayashi H, et al. HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy. J Clin Oncol. 2023.
[9]Johnson ML、J?nne PA、Goto Y, et al. Intracranial efficacy of HER3-DXd in patients with previously treated advanced EGFR-mutated NSCLC: Results from HERTHENA-Lung01. 2023 ESMO. 1319MO.
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