Nature Reviews Cardiology最新综述披露：抗血小板治疗的现状和前景!
2024/4/1 医学界

    

     发表于Nature Reviews Cardiology的最新综述旨在防止血栓缺血事件而不增加出血风险，为患者提供最佳抗血小板方案指导。

     全球最新急性冠脉综合征(ACS)流行病学数据提示^[1]，世界各地ACS的死亡率具有差异，这可能与生活方式、环境、社会经济因素以及疾病预防策略和医疗资源分配等有关。其中男性ACS的年龄标准化死亡率(ASMRs)高于女性，低收入和中低收入国家的死亡率高于高收入国家。

     在过去20年中，亚洲、拉丁美洲和加勒比地区的ACS死亡率没有下降趋势，呈相对稳定状态，而欧洲、北美和大洋洲的ACS死亡率逐渐降低。总体而言，ACS死亡率在不同地区和人群之间存在差异，亚洲等地区ACS的疾病负担仍然较为沉重，临床亟待高效抗血小板方案以保证ACS患者的基本治疗。

     平衡风险，优化抗血小板治疗策略

     抗血小板治疗是预防动脉粥样硬化的基石，双联抗血小板治疗(DAPT)和双通道抗栓治疗适用于高危血栓缺血患者，能显著改善经皮冠状动脉介入术(PCI)后患者的临床预后，但部分治疗方案可能会增加出血风险。

     因此，在临床实践中需要兼顾抗血小板治疗的有效性和安全性，发表于Nature Reviews Cardiology的最新综述^[2]讨论了当前抗血小板治疗的概念和新靶点，旨在提供最佳抗血小板指导方案，以防止血栓缺血事件而不增加出血风险。

    

    图 《抗血小板治疗的新概念和新靶点》

     血小板是血栓、炎症与动脉粥样硬化的重要连接物。在动脉粥样硬化的过程中，血小板除了促进血栓形成，还通过调节血栓-炎症相关机制、改变邻近细胞(如单核细胞和内皮细胞)的功能状态促进炎症反应，加速动脉粥样硬化的发展^[5]。在急性心肌缺血中，血小板在血管病变上形成血栓，导致血管闭塞，并在微循环功能障碍和心肌炎症的发展中起着关键作用^[6]。

     此外，血脂在动脉壁上的积累是动脉粥样硬化的公认触发因素之一，血小板亦在此过程中发挥了关键作用^[7]。临床研究表明^[8]，持续的全身性血小板活化与冠状动脉疾病的严重程度升高、进展速度加快有关，且提示着不良预后。

    

    图 动脉粥样硬化血栓形成和心肌缺血中的血小板

     对此，阿司匹林与P2Y₁₂受体抑制剂联合使用可增加抗血小板治疗的强度，从而减少冠状动脉支架植入术后或ACS患者的血栓缺血事件。故对于高危心血管事件患者，长期(>12个月)DAPT可减少血小板高反应性的发生率*。

     不同抗板药物详解

     阿司匹林是抗血小板治疗的重要组成部分，二级预防时推荐低剂量方案为每日81-100mg^[9]；因为使用高剂量会增加出血率而无法额外降低缺血事件。此外，在相关研究^[10]中，约有30%的患者存在反应变异性。但这种反应变异性的临床意义尚不确定，真正的“阿司匹林抵抗”(即血清或尿液中血栓素B2抑制失败)较为少见。

     氯吡格雷作为一种前体药，需要通过肝脏细胞色素P450酶的活化才能发挥药效，并且不同个体对氯吡格雷的药理反应存在差异，这与临床事件的发生有关。研究^[11]发现患者接受氯吡格雷治疗后的血小板高反应性(HTPR)发生率在10-45%之间，而HTPR已被证实与ACS患者缺血事件和心血管死亡风险增加显著相关^[12]。

     替格瑞洛是一种直接作用的、可逆结合的新型P2Y₁₂受体抑制剂，可以通过平衡核苷酸转运体1来抑制腺苷的细胞摄取，从而增加腺苷的浓度和生物活性，进一步通过腺苷的P2Y₁₂信号独立作用抑制血小板，并通过抑制NLRP3炎症小体发挥抗炎作用，此外，还能在炎症性疾病中诱导可能有益的血小板-中性粒细胞相互作用^[13-16]。

     一项多中心、双盲、随机对照的研究^[17]，PLATO研究比较了替格瑞洛和氯吡格雷对18,624例ACS入院患者(伴或不伴ST段抬高)预防心血管事件的影响。其结果证明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者血管性死亡、心肌梗死或卒中的死亡率，总体大出血率不增加。

     指南力荐，ACS患者最佳抗血小板方案

     在单一抗血小板治疗(SAPT)的一级预防方面，《2021 欧洲心脏病学会(ESC)临床心血管疾病预防指南》^[18]推荐SAPT仅作为心血管疾病高风险或极高风险糖尿病患者的一级预防策略(证据等级a，IIb类)。使用阿司匹林或P2Y₁₂受体抑制剂*进行SAPT是对心血管疾病进行二级预防的既定策略。

     值得注意的是，2022年的一项荟萃分析表明^[19]，与阿司匹林相比，P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗在主要疗效结局方面(心血管死亡、心肌梗死和卒中)具有获益，主要能降低心肌梗死风险。最新发布的《ESC 2023急性冠脉综合征指南》^[20]新增建议：P2Y₁₂受体抑制剂*单药治疗可作为阿司匹林单药治疗ACS的长期替代方案。

     ESC 2023指南仍推荐DAPT[替格瑞洛或普拉格雷(在国内未上市)+阿司匹林]作为ACS患者的一类推荐，这与既往ESC指南和《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识2021》^[21]的推荐一致。不仅如此，无论ACS患者计划的治疗策略如何(侵入性或保守性)，指南均推荐使用替格瑞洛。

     表 指南推荐

    

     此外，该文还总结了抗血小板治疗的各种新靶点，包括针对血小板表面蛋白的抗体、针对血小板信号通路的药物以及针对血小板与血管内皮细胞相互作用的治疗方法，可有效预防心外膜血栓形成、改善微循环，或能为临床带来新思路。

     总结

     目前亚洲等地区ACS的疾病负担仍然较为沉重，抗血小板治疗是预防动脉粥样硬化的基石，但为ACS患者制定抗血小板治疗策略时需要兼顾有效性和安全性，以达到抗栓获益最大化和出血风险最小化。

     * 在该研究中危及生命的大出血定义为致死性出血、颅内出血、伴心包填塞的腹膜内出血、低血容量性休克或由于出血导致的重度低血压且需要升压药或手术、血红蛋白水平下降5.0 g/dL或以上或需要输血至少4个单位的红细胞；其他大出血定义为导致临床上显著残疾的出血(例如，眼内出血伴永久性视力丧失)或与血红蛋白水平降低至少3.0 g/dL但低于5.0 g/dL相关或需要输注2-3个单位红细胞的出血；轻微出血定义为需要医疗干预但不符合大出血标准的任何出血。

     * 替格瑞洛适应证：

     本品与阿司匹林合用，用于急性冠脉综合征(ACS)患者或有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素(见临床试验 PEGASUS研究)的患者，降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。

     至少在ACS发病后最12个月内，本品的疗效优于氯吡格雷。

     在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。

     参考文献：

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