唐勇教授 邱妙珍教授：呋喹替尼FDA获批上市，扬帆起航开启新篇章
2024/4/1 医学界
近日，我国自主原研创新药呋喹替尼获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。呋喹替尼作为我国在结直肠癌领域首个成功出海的原研创新药，也是我国首个成功出海的原研小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，证实了我国在抗肿瘤药物创新研发上向前再迈一大步，同时也极大满足了全球晚期结直肠癌患者对于三线治疗的需求。借此良机，“医学界”特邀新疆肿瘤医院唐勇教授、中山大学肿瘤医院邱妙珍教授围绕晚期结直肠癌领域进展，分享真知灼见。
改善生存获益，呋喹替尼可使晚期结直肠癌患者活得更久、活得更好
根据国际癌症研究机构(IARC)的数据，结直肠癌是全球第三大常见癌症。在2020年估计造成超过93.5万人死亡[1]。尽管早期结直肠癌能够通过手术切除，但在我国83%的结直肠癌患者确诊时已处于中、晚期，其中44%的患者已出现远处转移[2]，转移性结直肠癌目前治疗结果不佳且治疗方案有限，存在大量未被满足的医疗需求。
唐勇教授指出：“晚期结直肠癌患者往往在一线、二线治疗中接受了长期的化疗(包括化疗和靶向药物治疗)，导致体质变弱，如果继续使用化疗药物，不仅会产生毒副作用导致机体不能耐受，还可能会出现耐药现象。”得益于目前规范化诊疗的进步，许多晚期结直肠癌患者在经过一线、二线治疗后，有机会进入三线治疗。唐勇教授表示：“临床医生在为晚期结直肠癌患者三线治疗时，希望减少患者用药产生的毒副作用。目前三线治疗能够使用的小分子TKI中，既往研究[3-4]证实呋喹替尼可为晚期结直肠癌患者带来良好的疗效和生活质量，而且患者依从性更高。”
FRESCO研究[3]是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，结果显示，呋喹替尼治疗组患者的中位总生存期(mOS)相比安慰剂组显著延长2.7个月(9.3个月 vs 6.6个月，HR=0.65，P<0.001)，中位无进展生存期(mPFS)相比安慰剂组显著延长1.9个月(3.7个月 vs 1.8个月，HR=0.26，P<0.001)。FRESCO研究纳入了既往接受抗VEGF治疗的患者约30%，亚组分析结果提示这部分患者也观察到了一致的OS(HR=0.68)和PFS(HR=0.24)获益[3]。在FRESCO研究肝转移亚组中[4]，呋喹替尼组mOS较安慰剂组显著延长(8.61个月 vs 5.98个月，HR=0.59，P<0.001)，同时，mPFS也得到明显改善(3.71个月 vs 1.84个月，HR=0.22，P<0.001)，表明在该研究中呋喹替尼可为中国结直肠癌肝转移患者带来生存期延长的获益。
获FDA批准，呋喹替尼将惠及全球晚期结直肠癌患者
邱妙珍教授表示：“目前晚期结直肠癌患者三线治疗可供选择的小分子TKI包括呋喹替尼和瑞戈非尼。在临床应用中发现，有一部分患者对于瑞戈非尼的耐受性比较差，尤其很难耐受CONCUR研究[5]或CORRECT研究[6]中所推荐的160mg/d的剂量。”
呋喹替尼在我国上市以来已有5年，惠及超过7万名中国结直肠癌患者，为其带来显著的生存获益。邱妙珍教授指出：“呋喹替尼在国内应用的这5年间，呋喹替尼5mg/d的剂量在临床应用中表现出了良好的依从性和耐受性，是晚期结直肠癌三线治疗中可供选择的治疗方案。FRESCO-2研究[7]结果取得了与FRESCO研究结果一致性的获益，其数据已于《柳叶刀》(The Lancet)上发表。”
FRESCO-2研究设计与FRESCO研究基本相同，但样本量更大，入组要求也更为严格，既往接受抗VEGF治疗的患者占了96.6%，基本上所有入组患者均接受过贝伐珠单抗。结果显示，呋喹替尼组mOS较安慰剂组显著延长(7.4个月 vs 4.8个月，HR=0.662，P<0.001)，mPFS也得到明显改善(3.7个月 vs 1.8个月，HR=0.321，P<0.001)。表明呋喹替尼在全球不同种族、不同地域晚期结直肠癌患者治疗中均取得了一致的疗效与安全性，在该研究中呋喹替尼同样可为在全球范围内晚期结直肠癌患者带来生存获益。
呋喹替尼获FDA的批准是基于FRESCO研究和FRESCO-2研究两项大型Ⅲ期临床试验数据。这两项研究均达到了其主要终点和关键次要终点，并在总共734名接受呋喹替尼治疗的患者中展现出了一致性的获益，各项研究的安全性特征亦保持一致。FDA获批上市，进一步夯实了呋喹替尼在三线治疗地位和转移性结直肠癌整体诊疗格局，为全球更多转移性结直肠癌患者提供了疗效好、安全性俱佳的治疗选择。
未来更多探索，呋喹替尼可提高晚期结直肠癌患者生存期与生存质量
邱妙珍教授认为：“晚期结直肠癌在接受呋喹替尼治疗时需关注不良反应的发生，尤其是高血压的监测。因为患者在前线治疗中可能已经使用过抗VEGF等抗血管生成药物治疗，会产生毒性累积，包括高血压、蛋白尿等不良反应，因此在三线治疗前需关注患者是否伴有原发性高血压及是否接受了抗血管治疗后出现的继发性高血压。应用呋喹替尼时做好不良反应的管理，将其扼杀在萌芽中，提高患者的耐受性，进而提高患者生存质量。”
唐勇教授认为：“未来需要进一步积累呋喹替尼在不同种族的疗效数据，为后续在优势人群探索积累循证医学证据，从而探索更优化的治疗方案，使患者临床获益最大化。”
小结
呋喹替尼是美国首个且目前唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种VEGF受体的高选择性抑制剂，是中国原研药物行业迈向国际舞台的重要里程碑，这意味着具有创新价值的中国原研药物进一步获得了国际认可。除了美国以外，呋喹替尼在欧洲的上市许可申请已于2023年6月获确认，在日本的新药上市申请已于2023年9月递交，此外，全球其他地区的上市申请也已在同步进行中，有望惠及在全球更多国家和地区的患者。
专家简介
唐勇 教授
(照片已获专家知情同意)
新疆肿瘤医院消化内科主任，主任医师，硕士生导师新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会主任委员新疆抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员中国临床肿瘤学会(CSCO)理事CSCO胃癌专家委员会常委CSCO结直肠癌专家委员会委员中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员会常委中国医促会消化道肿瘤多学科(MDT)分会常委中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员专家简介
邱妙珍 教授
(照片已获专家知情同意)
中山大学肿瘤医院内科主任医师，博士生导师美国约翰霍普金斯大学博士后ESMO Merit Award获得者美中抗癌协会 & 亚洲癌症研究基金获得者2022年度中国抗癌协会“胃癌未来科学家奖”一等奖2020年度人民好医生(胃癌领域)金山茶花.杰出贡献奖中山大学肿瘤医院优秀青年人才，临床科学家主持科技重大专项子课题、国自然面上等国家级和省部级基金5项荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项四项CSCO胃癌专家委员会委员、参与CSCO胃癌指南撰写中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员在JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther、Genome Med等杂志发表第一/通讯作者SCI论文70余篇
参考文献：
[1].Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
[2].Xu R,Wang W,Zhu B,et al.Disease characteristics and treatment patterns of Chinese patients with metastatic colorectal cancer:a retrospective study using medical records from China.BMC Cancer.2020 Feb 18;20(1):131.
[3].Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.
[4].Qin S, Xu RH, Shen L,et al. Subgroup Analysis by Liver Metastasis in the FRESCO Trial Comparing Fruquintinib versus Placebo Plus Best Supportive Care in Chinese Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Onco Targets Ther. 2021 Aug 11;14:4439-4450.
[5].Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29.
[6].Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12.
[7].Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023 Jul 1;402(10395):41-53.
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