较少的窦卵泡数与不孕症相关
2016/10/4 21:18:24 医者部落

    

     随着年龄的增长,卵母细胞的数量和质量以及生殖潜力在下降。有人建议把生殖事件(生育力下降，生殖结束，更年期)间的间隔固定，随着年龄变化至更年期。这个假设意味着数量和质量同时下降，可能解释在相同年龄段的妇女中生育潜力有相当大的变化。

     各种非侵入性标志物已出现，来评价“卵巢储备”。这些标志物包括FSH,E2,抑制素B，和AMH，窦卵泡数(AFC)。大多数卵巢储备的研究集中在不孕症人群中，卵巢储备的预测者用卵巢对外源性刺激的反应和妊娠结局做相关分析。然而，一些研究者建议卵巢储备反应基本数量，而不是剩下的卵母细胞的质量。几个研究认为卵巢储备测试很少能预测出做辅助生殖技术那些人中获得妊娠或流产的可能。相反，其它研究认为高FSH作为低卵巢储备的标记物,与排除其年龄因素的较长时间才有的自然妊娠、增加的流产和更年期提前有关。此外，最近研究显示三倍体妊娠在近更年期妇女、重获卵母细胞数目较少、与年龄无关的卵巢手术史妇女中更常见。

     一般人群中卵巢老化的有限数据集中在是否卵巢储备与非整倍体有关。尽管早期研究建议升高的FSH与三倍体相关,一个前瞻性研究随访一般人群中129名女性,未发现FSH与妊娠结局相关。同这些发现相一致，Kline等人发现FSH水平、抑制素B、窦卵泡数，在有三倍体自发流产妇女中和那些染色体机能不全性卵巢衰竭的正常流产或活产中没有不同。没有研究数据评估卵巢储备和一般人群中生育力间的关系。

     依据不断的争论和有限的可用数据，我们评估卵巢储备间的关系，用窦卵泡数和不孕症来评估两个组群。首先，把有临床无法解释的不孕症妇女与一般社区的妇女抽样样本相比较。其次，来自社区的低生育力的妇女(定义为≥12个月未成功妊娠的那些人)，同来自社区的能生育的妇女(定义为≤12个月的自然妊娠并活产)比较。

     材料与方法：

     研究对象：主要分析：不孕主包括最初在2004-2008年在加利福尼亚圣弗兰西斯科大学生殖健康中心提出咨询和准备做试管婴儿的妇女。不孕群体包括的标准有：1)年龄25-45岁2)22-35天的规律有排卵月经周期3)无内分泌疾病4)有无法解释的不孕诊断。被诊断为子宫内膜异位行手术的妇女，卵巢功能障碍，输卵管因素，仅仅是男性因素，不排卵，或使用捐赠者的卵母细胞，代孕不包括在内。由Kaiser Pemanente和UCSF董事会批准。

     主要分析的控制组由有22-35天的规律月经周期女性，25-45岁，登记在OVA研究中的女性组成。OVA研究是正在进行中的，多民族的，研究促成卵巢衰老的遗传和环境因素的社区基础研究。这些妇女是有少排或不排卵的,诊断为子宫内膜异位症行外科手术的,卵巢功能障碍的,有子宫或卵巢手术史的除外。研究对象在登记入册前3个月内不能用任何激素药物，OVA参加者完成一个综合性自由选择的问卷，包括有妊娠和试图妊娠史的妇女。

     对于次要分析，社区组被定义为两个亚组：1)低生育力组：有试图妊娠而未成功的妇女，时间≥1年。2)能生育组：在<12个月内有自然妊娠史并活产的女性。

     窦卵泡数测量标准：

     窦卵泡数在控制组，月经周期第2-4天间，最初由不孕症女性做阴超获得。用Shimadzu SDU-450XL机器，调整到4-8mHz阴道探头。卵巢内所有低回声反射结构平均直径2-10mm,被数做窦卵泡,较大的结构被认为是囊肿。在OVA的所有检查参与者做两个检查之一(M.I.C., M.P.R.),低生育力女性的超声波由UCSF医院的生殖内分泌专家做。在研究开始以前，由两个检查者在50名不孕妇女中做超声波，反复测量的相关系数是0.92。

     检验：

     在OVA妇女中，在做超声波的同时做血清FSH化验，在密西根大学中央配体分析卫星服务的实验室，用双位点化学荧光免疫分析标准。实验敏感性是0.07IU/L,内部化学变化系数是1.9-2.1﹪,变化系数批间是5.2-6.8﹪,在不孕妇女中,在许多地方临床试验室做FSH化验,在月经周期的第2-3天做。

     分析：

     把平均年龄，窦卵泡数，FSH,E2妊娠数目,妊娠史制成表格。低生育力组和社区组间比较，用Mann-Whitney实验分析变化数据。分析绝对变量用卡方检验，在低生育力组和社区组间比较每5年年龄阶层中平均窦卵泡数。

     对于次要分析，随年龄变化的每年窦卵泡数百分比被定义在全部社区组基础上，在社区组中低生育力和能生育妇女中比较平均年龄特别是窦卵泡数百分比。把妇女在年龄基础上，试图妊娠时间上分层，在能生育和低生育力组中比较参与者平均特定年龄的窦卵泡数，用非参数中位数检验，所有分析用SAS版本9.0做，检测声明双位点P值<.05有显著统计学意义。

     结果：

     研究对象包括881名不孕妇女和771名来自社区的控制组妇女，平均年龄，窦卵泡数，基础FSH,E2，每组的妊娠次数均列表。平均年龄较低，妊娠次数较高的妇女来自社区。平均窦卵泡数较低，FSH显著升高的是不孕妇女。

     不孕组和社区组的妊娠结局见表2。有活产史的妇女比例社区组明显高于不孕组妇女(53﹪对8.2﹪P<.0001)，异位妊娠在不孕组比在社区组更常见(3.7﹪对1.6﹪P=.0075),自发流产没有不同。

     不孕妇女窦卵泡数同来自社区妇女比较见表3。在这个分析中，我们评估每个年龄组的平均窦卵泡数，在每个年龄组中不孕妇女窦卵泡数明显较少，除了那些41-45岁妇女。两组平均窦卵泡数不同有4个是25-30岁，31-35岁；3个36-40岁妇女。

     平均基础FSH不孕女性关注点同社区组比较见表1。FSH水平，不孕妇女31-35岁明显升高，表明在25-30岁妇女有升高倾向。在36-40岁或41-45岁女性，FSH关注点没有不同。

     在社区组内，有295名有活产史妇女，自然受孕时间≤12个月(有生育力社区组)，60个不孕妇女≥1年(低生育力社区组)。限于特定年龄群的女性不孕参与者窦卵泡数同证明有生育力的社区女性比较见表4。用年龄、试图妊娠时间来划分，跨越各个年龄段，窦卵泡数年龄百分位是49.9年，在有活产史妇女中，低生育力妇女中是36.4年。

     讨论：

     有一个假设，卵巢储备可能不仅受数量减少的影响，而且受生育力影响。最近研究分析，假设卵巢储备用窦卵泡数来判断，在不孕妇女中同来自社区的人群比是有不同的。在这个分析中，我们发现不孕妇女窦卵泡数平均值显著减少。此外，我们表明社区组中，曾经历困难怀孕的妇女中窦卵泡数显著减少。

     窦卵泡数被认为是最可靠的非侵入性决定卵巢储备功能的方法之一。这个结果是基于组织中未生长的滤泡数与窦卵泡数较好的相关性和之后减少的方式，在组织学观察中同年龄平行。另外，窦卵泡数与绝经过渡期时间相关联，反映对卵巢的刺激和可能的妊娠结局。在目前研究中，我们说明窦卵泡数在不孕妇女中是较少的，跨越一个大的年龄范围。因为当卵母细胞几乎完全耗竭时，更年期随之而来，减少的窦卵泡数被期望能够预测更年早期的到来，与Velde and Pearson’s生殖老化模型一致，较低的生殖潜能同较少的窦卵泡数和较早的更年期有关。从未使用出生控制对大量研究对象研究，发现更年期开始的年龄同生殖潜能明显相关，每隔5年会增加更年期开始的年龄。有生殖专家咨询指导时这种情况会降低，未生育的人和要求生育的人获得第二胎活产要5年以上。

     尽管证明更年期开始的年龄较早与降低的生育潜能相关，临床应用受限制，除非我们对更年期有一个预期的标记物。这导致在过去二十多年中，对识别卵巢衰老的未侵入性标记物有相当多的兴趣，可能预知更年期和成功妊娠的可能性。然而，较少有人研究评估是否卵巢储备测试可预知自然妊娠，对低生育力妇女早期研究建议，高FSH作为一个低卵巢储备功能的标记物，与低生育力病人的妊娠率降低相关，也和排除年龄因素的自然妊娠时间较长相关。更近一些，Haadsma等人处理了这个问题，在一个排卵的低生育力人群中，发现一个妊娠可能性与窦卵泡数和FSH间的关系呈反向U型是最好的描述。然而，除了这些低FSH和高窦卵泡数消除了卵巢储备测试的预知意义。另外，这是一个低生育力病人队列，如果继续为妊娠机会进行怀孕管理，机会是大于30﹪。因此，只有那些认为有最好的妊娠预后的人才会继续预期的管理，或一个延长的周期。要确定是否卵巢储备低下，对自然妊娠进行预测，他们要对FSH>10IU/L的妇女分别分析，发现无关联。在我们研究中，不是一组已经知道是低生育力的模型，我们是比较无法解释的不孕症妇女与来自社区的妇女。我们观察在40岁以上不孕症妇女中，窦卵泡数明显降低，FSH两组间的不同是有价值的，可能预期因为FSH被认为是一个卵巢功能衰竭的晚期标记物，是日积月累的改变。

     生殖能力降低同年龄的关系我们知道。病因学仅仅归因于非整倍体，机理是使减数分裂不分离是多种因素和时间的积累。因此，他们被认为最依赖按时间顺序的年龄变化。然而，有人提议非整倍体可单独归因于卵母细胞数目的减少，在整倍体卵母细胞为排卵选择之后，由存留在卵巢中质量很差的卵母细胞造成。

     这将意味着非整倍体与存留在卵巢中的卵母细胞数量是消极关系。这个假设被研究支持，研究表明IVF后自发流产妇女中同那些顺产的妇女向鼻窦卵泡数减少，流产和非整倍体妊娠的人中FSH升高。有趣的是，这个发现被观察到，当减少的卵泡储备由遗传性和医源性(卵巢手术)原因导致的，是与年龄无关的。然而，作为以上的讨论，这个结果没有支持所有研究。这些不一致可能被解释为研究的人群不同，研究方案不同。另外，许多研究缺乏足够的能力确保没有不同，也可能是卵母细胞发育能力的损耗，由不同机制造成，当先进的卵巢衰老或医源性损耗而不是预期的按年龄顺序的衰老时。

     目前研究的主要限制是它的代表性。因为我们不能设立实际上导致不孕的较少的窦卵泡数的数值，另外，尽管较少的窦卵泡数被认为是不孕妇女，但它并不确定是否这是由较小的原始卵母细胞池或损耗的加速率造成。如果损耗上升的比率是可靠的，有必要知道损耗开始的时间，来改善妇女预期的能力。窦卵泡数纵向的研究能生育和不孕妇女是必要的，决定窦卵泡数对未来生育力预测的价值。预测自然妊娠很低可能性的阈值，这个价值可能被认定。因此，非特异性期限“卵巢储备减少”，现在在不孕症文献中被过度使用，在一般人群中能获得临床意义。

     尽管年龄被认为是对妊娠成功最具预测价值的，对女性个体生殖平衡开始时有相当大的改变。我们还不能够预测谁怀孕会有困难。在这个研究中，我们表明，窦卵泡数在不孕和低生育力女性中是减少的。因此，窦卵泡数出现与生殖潜能有独立的相关性，可能说明对于任意给定年龄的女性间很少部分有相当大的变化。事实上，减少的窦卵泡数是卵母细胞数量和质量的标志。如果我们的结果在纵向的研究中是可复制的，限于特定年龄段的窦卵泡数百分位数可能代表一个强有力的工具，帮助妇女评估她们未来的生育潜能。

    

    

     来源： 中国妇产科网

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