宫颈癌防治最新进展
2019/1/3 7:30:00 医者部落
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关键词
宫颈癌，FIGO癌症报告，妇科肿瘤，HPV疫苗，放射治疗，筛查，分期，手术。
1、简介
在全球范围内，宫颈癌仍然是女性最常见的恶性肿瘤之一，为仅次于乳腺癌、结直肠癌与肺癌位列第四的常见肿瘤。在低中等收入国家，是妇女位居发病率第二最常见的肿瘤。
2、解剖因素
宫颈位于子宫最下段，是由间质和上皮组成的圆柱形结构。子宫颈阴道部，即外宫颈，伸入阴道内，表面覆盖鳞状上皮。子宫颈管是从宫体交界处的内口到向阴道开口的外口延伸，由柱状上皮覆盖。几乎所有的宫颈癌病例均起源于从外口到内口粘膜的转化区。转化区是新旧鳞柱交界的宫颈区域。
3、宫颈癌的早期发现和预防
目前，已经公认，宫颈癌是大约15种高危型HPV型别之一所引起的下生殖道持续感染的罕见的长期结局，这也被冠以宫颈癌的“必要”原因。在每年估计的53万新发宫颈癌病例中，HPV16和HPV18型占病例数的71%；而HPV31、33、45、52和58型占宫颈癌病例另外的19%。有充分证据显示，近90%的一过性HPV感染，感染后2年内，未被察觉，仅有少部分持续存在。病毒是否完全清除，还是仍然潜伏在基底细胞中，并在某些情况下再度活跃，这都是有争议的问题。持续HPV感染是指在6至12个月之后，重复取样存在相同特定型别的HPV-DNA。所有感染只有十分之一成为持续状态，这些妇女会发展为宫颈癌前病变。
基于这样的认知，预防和早期发现宫颈癌的新举措已应运而生。防控宫颈癌的两种主要途径包括：(1)接种HPV疫苗预防浸润性癌；(2)癌前病变的筛查。预防和消灭宫颈癌具有潜在的可能性。
3.1.采用HPV疫苗的宫颈癌的一级预防
随着时间推移，超过80%的妇女将至少获得一种高危型HPV感染，这一事实表明HPV感染普遍存在的本质，也反映了很容易传播的特点。HPV感染25%的峰值落在25岁以下年龄段妇女，这表明感染主要是通过初次性行为后的性途径传播的。因此，作为预防策略的预防性HPV疫苗，应该针对性活动开始之前的妇女接种，重点是年龄10-14岁的女孩子。
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目前，许多国家有三种用于始于年龄9岁的男性与女性的预防性HPV疫苗，以预防因高危型HPV感染所致的宫颈、外阴、阴道和肛门癌前病变和癌：二价疫苗，针对HPV16 和HPV18型；四价疫苗，针对HPV16、18、6和11型；9价疫苗，针对 除了HPV16、18、6和11型之外，还有HPV 31?33?45?52型。后面的两种疫苗，除了上述恶性和恶性前病变外，还针对由HPV6和11引起的肛门生殖器疣。”
就降低高危HPV型别的感染率和减少年轻妇女中由疫苗所针对型别的肛门生殖器疣和高级别宫颈异常而言，人群水平接种疫苗的有效性，是有证据的。最近的观察研究已经报告，单次剂量之后，预防高危HPV感染有效性的证据，需要进一步的长期随访，才能明确单次剂量在预防宫颈瘤变中的作用。
3.2.早期发现和治疗癌前病变的宫颈癌的二级预防
即使是有效疫苗已然问世，筛查将仍然是几十年内预防宫颈癌的头等大事。通过发现和治疗前驱病变，即高级别宫颈上皮内瘤变(CIN2和3)以及原位腺癌(AIS)，宫颈癌筛查在预防癌症方面已大获成功。
“
已经发现，在不同的背景下，几种宫颈筛查策略都是有效的。广泛使用的检测包括传统的细胞学(巴氏涂片)，近些年来的液基细胞学和HPV检测。”
单次筛查方式永远不会普遍适用，但选择适合各个国家的经济划算的宫颈癌筛查手段，是有可能的。所选择的筛查策略，必须是可行的、简单的、安全的、准确的、可接受的，并且是风险最高的妇女容易得到的。HPV疫苗接种和筛查审慎结合，在可以预见的未来，消灭宫颈癌有巨大的可能性。
4.FIGO分期
宫颈癌通过直接扩散转移到宫旁组织、阴道、子宫和邻近器官，即膀胱和直肠。宫颈癌也沿着淋巴管转移到区域淋巴结，即闭孔淋巴结、髂外淋巴结和髂内淋巴结，然后转移到髂总淋巴结和腹主动脉旁淋巴结。晚期血行远处转移至肺、肝脏和骨骼。
4.1 宫颈癌的诊断与评估
4.1.1 微小浸润病变
基于对包括完整病变的LEEP(环形电外科切除术)或锥切活检标本的显微镜检查。也可以在宫颈切除术或子宫切除标本上做出。从病变起源的鳞状上皮或腺上皮的基底部计算，浸润深度不应分别大于3mm或5mm。2018年修订中，不再考虑水平径线，因为存在许多伪影误差。必须注明淋巴脉管间隙浸润，虽然不改变分期，但可能影响治疗计划。扩散到子宫体也不考虑用于分期，因为这本质上也不改变预后或管理。手术切缘应报告为病变阴性。
4.2.1 浸润性病变
肉眼可见的病变，直接活检通常足够了，但如果结果不满意，可能需要小的电环活检或锥切。在划分分期时，临床评估是第一步。
影像学具有明确其他预后因素能力的优势，这些因素可以指导治疗方法的选择。其目的是，确定最合适的治疗方法，避免手术和放射双重治疗，因为这有可能大大增加并发症。
“
对发现大于10mm的淋巴结转移病灶，PET-CT比CT和MRI更准确，假阴性结果为4%-15%。在肺结核和炎症盛行地区，特别是HIV流行地区，淋巴结肿大不一定就是转移。临床医生可根据影像学检查做出决策，或者，有可能的话，采用细针穿刺或活检，以确定或排除转移。对采用腹主动脉旁淋巴结的手术评估，从而根据病变的范围量身制定治疗方案的晚期病例，尤应如此。可以通过微创手术或剖腹手术加以评估。已经报告，通过手术排除腹主动脉旁淋巴结是否受累，要比单纯影像学排除，预后更好。
”
4.2 病理分期
如果可以得到手术标本或者已行影像学引导的细针吸取细胞学检查，病理学报告是准确评估病变范围的重要来源。如同影像学检查，应记录病理学方法，以便将来评估。在获得所有影像学和病理学报告后，才确定分期。随后，不能改变分期，例如，肿瘤复发时。因此，能够兼顾疗法的选择和评价，以及评估预后和预测最终结局。
4.3 组织病理学
所有的肿瘤必须通过显微镜检查确诊，这是必不可少的。只有原发肿物位于宫颈内，该病例才能归类于宫颈癌。所有的组织学类型都必须包括在内。2014年世界卫生组织女性生殖器官肿瘤，所描述的组织病理学类型有：
1、鳞状细胞癌(角化、非角化、乳头状、基底样、瘤状、疣状、鳞状移行、淋巴上皮瘤样)
2、腺癌(颈管内腺癌、粘液样、舌状腺癌、子宫内膜样)
3、透明细胞腺癌
4、浆液性癌
5、腺鳞癌
6、玻璃细胞癌
7、囊性腺样癌
8、基底细胞腺样癌
9、小细胞癌
10、未分化癌
宫颈癌的处理主要是手术或放射治疗，化疗是重要的辅助。
5.1 手术处理
手术治疗适合于早期病例，根据疾病分期和宫颈癌扩散程度可以选择宫颈锥切术、单纯全子宫切除术或根治性子宫切除术。
5.1.1 宫颈微小浸润癌：FIGO分期ⅠA
5.1.1.1 ⅠA1期
除非有淋巴脉管间隙浸润(LVSI)或手术切缘存在肿瘤细胞，宫颈锥切术就是完整的治疗。完成生育或老年妇女，也可建议筋膜外子宫全切术。可以选择任何途径，即经腹、经阴道或腹腔镜。当明确有LVSI时，应考虑盆腔淋巴结切除术和改良根治性子宫切除术。如果渴望生育，宫颈锥切术后密切随诊也是足够的。
5.1.1.2 ⅠA2期
由于这些病例中有淋巴结转移的小风险，因此，除了B型根治性子宫切除术或更彻底手术之外，还要行盆腔淋巴结切除术。在低风险病例，单纯子宫切除术或宫颈切除术加上盆腔淋巴结切除术或前哨淋巴结评估，也可能是足够的手术治疗。当患者渴望生育，可提供以下的选择：
(1)宫颈锥切术加腹腔镜(或腹膜外)盆腔淋巴结切除术；
(2)经腹、经阴道或腹腔镜下根治性子宫颈切除术加盆腔淋巴结切除术。
5.1.1.3 治疗后随诊
微小浸润癌治疗后，建议巴氏涂片每3个月一次随访2年，然后每6个月一次再随访3年。如果第5年随访时结果正常，患者可以回归到根据国家指南的常规筛查安排。
5.1.2 浸润性宫颈癌：FIGO分期ⅠB1?ⅠB2?ⅡA1
对治疗ⅠB1期、ⅠB2期和ⅡA1期病变，手术治疗是更好的方法。通常包括C型根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。手术的路径可以是开腹或微创。
5.1.2.1 FIGO分期IB1
满足以下条件的FIGO分期IB1视为低危：肿瘤最大直径小于2cm，宫颈间质浸润不足50%，影像学无可疑淋巴结。C型根治性子宫切除是标准的处理，然而，在这些病例中，也可考虑改良根治性子宫切除。考虑到淋巴结受累的发生率高，淋巴结切除术总是应该包括在手术方式中。
对于接受根治性子宫切除的患者，只要能保持彻底治愈性，推荐行保留盆腔神经的手术，因为盆腔内自主神经的损伤(即腹下神经、内脏神经与盆腔神经丛)常常导致排尿、排便和性能力的障碍，以及随之而来的术后生活质量的下降。
5.1.2.2 FIGO分期IB2与IIA1
对于FIGO分期IB2与IIA1宫颈癌，手术或放疗均可选择作为初治手段，这取决于患者其他因素以及当地的资源，而两者疗效相当。手术治疗的优点在于：
(1)根据组织病理学结果，准确确定术后分期，从而为每个患者提供个体化的术后治疗，这是可行的；
(2)可能治疗对放疗可能不敏感的癌瘤；
(3)可能保护卵巢功能。
5.1.3 FIGO分期IB3与IIA2
在IB3与IIA2期中，肿瘤更大，存在增加复发风险以及需要术后补充放疗的高危因素可能性大，这些高危因素，如淋巴结阳性、宫旁阳性或者手术切缘阳性。即使淋巴结未受累，其他增加盆腔复发的风险因素包括：肿瘤最大径大于4cm，淋巴脉管浸润与宫颈外1/3间质浸润。在这样的病例中，与单纯接受手术治疗患者相比较，辅助全盆腔放疗可降低局部复发率，提高无进展生存率。然而，双重治疗增加患者严重并发症的风险。
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因此，治疗方法必须根据资源可获得性以及与肿瘤相关、患者相关的因素来决定。以铂类为基础的同期放化疗(CCRT)是IB3-IIA2期病变更好的选择。已经表明，作为术后辅助疗法以及就总生存率、无进展生存率和局部远期复发率而言，同期放化疗的预后优于单独放疗。”
新辅助化疗后的手术仍然一样，即根治性子宫切除和盆腔淋巴结切除术。更多的困难是，如何判断辅助治疗的指征，这些指征通常与那些初次手术后相同。然而，必须记住，新辅助化疗可能通过掩盖病理学结果，给出安全的错觉，从而影响对辅助放疗/同期放化疗指征的评估。新辅助化疗后手术最好是在研究背景下，或者是在那些无放疗条件的地区实施。反应率更低的很大肿瘤或者腺癌的患者，尤应如此。
5.1.4 FIGO分期IVA或复发性宫颈癌
IVA期病变患者可以只有中央病变而没有盆壁受累或远处扩散，但罕见。这样的病例，或者，这样复发的病例，可考虑行盆腔廓清术，但预后差。
5.2 放射治疗管理
对于大多数局部晚期病变患者，手术作用有限，放疗起到重要的作用。在近20年，随着精密的计划、传送技术的发展以及计算机技术和影像学的使用，已经推动了放疗实践的进步，从而改善临床结局并降低毒性。
除了治愈性作用，放疗还可用于手术后患者的辅助治疗，以预防局部区域性复发，尽管并不鼓励“双重治疗模式”，放疗还可以作为晚期无法治愈病变患者，减轻痛苦症状的姑息治疗。
5.2.1 早期病变的放射治疗(FIGO分期IA、IB1、IB2和IIA1)
尽管对早期病变手术更好，但在有手术或麻醉禁忌症的情况下，放疗能提供在局部控制和生存率等方面，同样的好结果。应根据临床、解剖和社会因素，作出治疗决策。由于内科疾病，手术是禁忌，已经采用单独腔内放疗(ICRT)治疗早期浸润病变患者，取得好结果。经选择的很小的IB1病变(小于1cm)患者，也可以单独接受ICRT，特别是对外照射放疗(EBRT)相对禁忌症者。A点常常给予60-65Gy的等效计量。EBRT与ICRT联合方案也是这类患者的一种选择。
5.2.2 辅助放疗
根治性子宫切除术后，对有不良病理因素如盆腔淋巴结阳性、宫旁浸润、切缘阳性、深部间质浸润等患者，PORT加或不加化疗是有指征的。根据不同的预后因素，患者可以分为高危、中危或低危病变。高危病变包括手术切缘阳性、淋巴结转移或宫旁扩散任一因素患者，这样的病人应给予PORT加化疗，因为GOG109试验已然显示总生存的优势。具备三个因素(肿瘤大小超过4cm、淋巴脉管浸润和深部间质浸润)中任意两个的中危患者，需要PORT，这些患者不应给予化疗。根治性子宫切除术后，所有其他患者视为低危病变的患者，并不需要任何辅助疗法。
5.2.3 FIGO分期IB3和IIA2的放射治疗
对于IB3和IIA2期病变患者，手术虽然可行，但并不鼓励作为初次治疗，因为其中80%需要补充PORT或CCRT。众所周知，术后补充辅助放疗增加患者的并发症，从而影响生活质量。此外，联合治疗方式将不必要地加重手术和放疗设备的负担，而这一切在资源缺乏的国家已然不足。因此，CCRT是IB3期和IIA2期病变的标准治疗。CCRT包括外照射和腔内近距离放疗。
5.2.4 FIGO 分期IIB-IVA的放射治疗
对局部晚期宫颈癌(LACC)患者，同期放化疗视为标准治疗。在EBRT过程中，化疗方案是每周静脉输注顺铂。
基于五项检测盆腔放疗增加化疗的大宗随机试验的结果，美国癌症中心在1999年发出警示，所有局部晚期宫颈癌患者均应接受CCRT。这些研究阐明，CCRT与单纯放疗相比较，治疗后五年，具有10%-15%的显著性生存优势。随后的meta分析显示，放化疗的最大获益在IB2期(现命名为IB3期)为6%，而IIIB期获益仅为3%。同期放化疗也降低了局部和远期复发，并改善无疾病进展生存期。
5.2.5 FIOA分期IVB/远处转移
出现远处转移病变罕见，据报道大约为2%。管理计划应考虑到远处转移疾病的中位生存期大约是7个月。
据报道，在腹主动脉旁淋巴结和锁骨上淋巴结阳性的患者中，同期放化疗可能比全身化疗反应更好，其总生存率和无病生存率分别为69%和57%。目前，在局部晚期宫颈癌中，预防性扩大野放疗(EFRT)没有任何作用。腹主动脉旁淋巴结受累时，应行EFRT加同期化疗。IMRT可用于此类患者以降低毒性。
5.2.6 意外发现的宫颈癌的放疗
浸润性宫颈癌可以在因明显良性疾病行单纯子宫切除术标本的病理评估中发现。对于浸润性宫颈癌，意外的单纯子宫切除术视为不充分的手术，所有这类病例都需要后续治疗。在这种情况下，如果有可能可行PET/CT扫描，或盆腹部CT或MRI扫描以及胸部影像学检查来评估疾病的范围。后续的治疗方案是根据病理和影像学检查结果制定的。尽管意外的单纯子宫切除术后放疗已证明有益，但这类患者即使是PORT后的结局依然很差，5年无复发生存率为49%，因此，通常需加上同期放化疗(CCRT)。
在有专业技术的中心，这些患者中有些可能适合再次开腹行宫旁切除和盆腔淋巴结切除术。再次手术因之前手术所造成的瘢痕形成、粘连和解剖结构改变而具有挑战性，然而，确实有可能行根治性手术，并评估是否需要辅助CCRT。
5.3 治疗后随访
在一项对17项随访经治宫颈癌患者的回顾性研究的系统综述中，初始治疗后复发的中位时间介于7-36个月。因此，治疗后2-3年的密切临床随访可能是重要的。常规随访时间推荐前2-3年每3-4个月一次，随后6个月一次至第五年，而后每年一次。每次就诊，均询问病史和临床检查，以发现治疗并发症和性心理病率(morbidity)，并评估复发性病变。
年龄50岁以下已经失去卵巢功能的妇女，应考虑接受绝经期激素治疗。随着妇女年龄增长，常规检查应包括其他以年龄为指导的健康体检以保证生活质量，这也包括了甲状腺和肾脏状况的评估。
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