因为血清阴性结果，可能你漏诊了近两成类风湿关节炎
2019/5/17 19:55:25俞烜华 医学界风湿与肾病频道

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     诊断类风湿关节炎，看的不仅仅是类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体。

     首先回顾一则病例

     患者，女，49岁，以“反复多关节肿痛7年余，加剧1周。”入院。

     患者7年余前无明显诱因出现双手近端指间关节肿痛，伴晨僵，曾就诊当地医院，查类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体均正常，双手关节X线片未见明显骨质异常，未明确诊断。

     患者之后关节肿痛、晨僵反复发作，并逐渐累及双手掌指关节、双腕、双膝、双足关节，呈游走性进行性加重，2年前就诊我科门诊，查RF、抗CCP抗体：正常，C反应蛋白(CRP)：53.87mg/L，血沉(ESR)：100mm/h，诊断“类风湿关节炎(RA)”，予泼尼松抗炎、抑制免疫，甲氨蝶呤、羟氯喹改善病情等治疗后症状改善，后于我科门诊规律诊治。

     1年前遵医嘱停用泼尼松，病情控制尚可。近日规律服药过程中多关节肿痛仍时有发作，1周前着凉后出现双腕、双手掌指关节、近端指间关节、双膝关节肿痛再发，皮温稍高，活动受限，伴晨僵，持续时间大于数小时，再次就诊我科门诊，以“RA”收住入院。

     ★ 入院查体：

     体温 36.7℃，血压 124/81mmHg。神志清楚，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，心率 109次/分，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双手掌指关节、近端指间关节、双膝关节(左膝为甚)肿胀、压痛、皮温稍高，双膝关节可触及骨摩擦感，双下肢无浮肿，病理征未引出。

     ★ 辅助检查：

     CRP：91.30mg/L，ESR：99mm/h，降钙素原检测：正常；

     RF、抗CCP抗体、抗角蛋白抗体均正常；

     抗核抗体(滴度)+抗ds-DNA抗体+ENA谱：正常；

     抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)四项：正常；

     体液免疫检查：免疫球蛋白IgA 2.00g/L，免疫球蛋白IgG 16.69g/L，余正常。

     ★心电图：1.窦性心律；2.完全性右束支传导阻滞。

     ★手掌正斜位片、双膝正侧位片、双足正斜位X线片：

     1.双侧腕关节间隙及双侧部分近侧指间关节间隙变窄，以左腕关节为著，双侧掌指关节及双腕关节周围骨质密度减低，骨小梁稀疏，左腕部分腕骨骨质模糊，考虑双手RA；

    

     患者手掌X线片

     2.双足诸骨骨质疏松；

     3.双膝关节未见明显骨质病变；

     4.双膝髌上囊少量积液。

     ★双手关节彩超：

     1.双侧腕关节及掌指关节部分可见滑膜增生(1级)、滑膜血流信号(1级)、骨侵蚀(1-2级)；

     2.左手第一指间关节少量积液。

     入院诊断：RA。

     RF、抗CCP抗体对RA诊断的意义

     RF是RA中第一个被发现的由B细胞产生的、针对变性IgG Fc段的自身抗体，对RA诊断敏感性和特异性在70%-80%。

     抗CCP抗体对RA的诊断也具有高度的特异性，并可作为RA早期诊断的实验室指标。目前认为抗CCP抗体对RA诊断敏感性为50%-78%，特异性为96%。抗CCP抗体阳性提示RA患者骨质破坏重、预后不良。

     有部分研究报道提示抗CCP抗体对RA的敏感度在40%-50%，低于RF，因此临床中疑诊RA患者应同时检测RF和抗CCP抗体，以提高RA的早期诊断。

     RF、抗CCP抗体阴性，亦有患RA可能

     临床中有部分RA患者同本文患者一样RF、抗CCP抗体均为阴性，此类患者被学者们定义为血清阴性类风湿关节炎(Seronegative rheumatoid arthritis，SNRA)，有文献报道SNRA占RA患者10%-20%。

     多位学者研究报道SNRA与血清阳性类风湿关节炎(Seropositive rheumatoid arthritis，SPRA)临床表现比较结果并不一致，可能与研究中入组RA患者采用的分类标准不同有关。采用1987美国风湿病学会(ACR)RA分类诊断标准的研究结果提示SNRA患者病情均较轻；而采用2010ACR/欧洲抗风湿联盟(EULAR)RA分类诊断的文献报道，SNRA病情与SPRA类似，甚至病情活动度更高。

     本文此例SNRA患者病程长，在规律使用甲氨蝶呤、羟氯喹的基础上仍出现病情复发，故临床中不能简单认为SNRA是一种病情较轻的RA亚型而给予较弱的治疗方案。

     联合影像学检查有助于早期诊断RA

     因SNRA患者RF、抗CCP抗体均阴性，故临床中更容易诊断延迟和误诊，其诊断是风湿科医师面临的一个重要的挑战，需要更为扎实的风湿病临床思维。虽然X线平片在临床上应用广泛，但无法发现早期滑膜炎和骨髓水肿等活动性炎症，因此仅靠X线，对RA的早期诊断有非常大的局限性。

     近年来，随着MRI和关节超声新型影像学技术的应用，显著提高了RA早期诊断率。2013年EULAR RA治疗中推荐X线片作为检测关节破坏的首选检查手段，但若X线片未检测到关节破坏，可通过B超和/或MRI检测是否存在RA的早期关节破坏(尤其对于早期RA)。

     本文患者病程早期X线未见骨质破坏，若当时能及时行关节MRI或超声检查可能可以早期诊断RA，避免后续病程的不良发展。此外，开展更多RA相关自身抗体的联合检测，亦可提高RA的早期诊断率。

     小结

     目前国内外尚无针对SNRA的具体诊疗推荐，笔者认为SNRA治疗原则应同SPRA一致，遵循RA的国内外指南推荐，即确诊后应尽早开始传统改善病情抗风湿药物(DMARDs)的治疗；甲氨蝶呤为锚定药物，必要时可联合使用DMARDs；急性期可短期使用糖皮质激素作为桥梁。

     密切随访此类患者，以达标治疗为治疗目的，定期监测RF、抗CCP抗体等RA相关自身抗体及关节影像学，注意排除肿瘤等疾病继发的关节炎可能。

     参考文献：

     [1]陈仁利,苏茵,栗占国.自身抗体阴性类风湿关节炎的临床及实验室特点[J].中华风湿病学杂志,2007,11(08):466-468.

     [2]Geng Y, Zhou W, Zhang ZL.A comparative study on the diversity of clinical features between the sero-negative and sero-positive rheumatoid arthritis patients[J].Rheumatol Int 2012；32:3897–3901

     [3]李宝贞,莫汉有,石宇红,等.修订分类标准诊断血清学阴性与阳性类风湿关节炎临床特征的比较[J].东南大学学报(医学版),2016,35(05):664-669.

     [4]罗静,王妍华,俱博苗,等.西部地区血清阴性类风湿关节炎临床特点及传统抗风湿药治疗1年的转归分析[J].西安交通大学学报(医学版),2017,38(01):88-91.

     [5]张丽中,王瑞雪,周永年,等.血清学阴性类风湿关节炎的临床及实验室特点[J].中国药物与临床,2018,18(06):935-936.

     [6]魏巍,曹博,朱盈俊.肌肉骨骼超声在血清阴性类风湿关节炎应用中的诊断价值[J].现代实用医学,2016,28(06):817-819.

     本文首发：医学界风湿免疫频道

     作者：俞烜华 福建省人民医院风湿科

     责任编辑：叶京洁

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