新一代肾科用药，全程守护您的心肾健康
2020/11/10 20:08:02 医学界风湿与肾病频道

    

     全程保护，多重获益!

     “肾在县”基层慢性肾病(CKD)合并心血管疾病(CVD)诊疗规范项目山西专场于2020年11月5日如期而至。此次分享会荣幸地邀请到山西省人民医院院长李荣山教授、山西省人民医院党委副书记周芸教授主持本次会议，浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授介绍了基层CKD合并CVD诊疗规范项目，山西省人民医院党委副书记周芸教授、华中阜外医院肾内科张翥教授进行CKD合并CVD管理的探讨，山西省人民医院肾内科张彩香、郑州大学第一附属医院王鑫教授进行病例分享，太原市中心医院陈晓丽教授、山西白求恩医院肾内科任小军教授和山西医科大学第二医院肾内科刘新艳一起进行讨论。

     浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授介绍了基层CKD合并CVD诊疗规范项目。该项目由县域医院院长联盟肾脏病学组发起，于2020年7月启动，邀请广大基层肾科医生参与，通过网络教育会的形式召开网络直播会议，学习CKD、CVD的诊疗前沿资讯，以此建立医生间沟通渠道、促进县域间的沟通和学习，旨在改变我国CKD领域知晓率低、治疗率低、治疗水平参差不齐的现状，建立完善的CKD分级诊疗医联体模式和适宜的CKD县级医院防治体系。

     1CKD强化降压，指南和循证的一致推荐

     对于CKD而言，高血压的管理是一个老生常谈的话题。BMJ荟萃分析证实，有效降压可使CKD患者心血管事件风险降低。最新指南建议，CKD患者需强化降压。欧洲2018新版指南推荐CKD患者更严格控压，目标值为130~<140mmHg。国际高血压学会(ISH)2020高血压指南推荐高血压合并CKD患者的降压目标为<130/80mmHg(老年患者<140/80mmHg)。

     周芸教授指出，CKD患者血压管理现状不尽如人意，一方面，CKD合并高血压比例高，分期越高，合并高血压比例越高；另一方面，即便大多数患者已使用联合治疗，但血压达标率仅15%，血压控制在<130mmHg者仅11.9%。也许，我们需要全新的降压药物!2019亚洲动态血压监测(ABPM)专家共识推荐沙库巴曲缬沙坦是新一代降压药物，适宜亚洲人群。ISH 2020高血压指南则首次表示，沙库巴曲缬沙坦可替代肾素-血管紧张素(RAS)抑制剂用于高血压人群心衰患者的治疗。

     为何沙库巴曲缬沙坦能得到最新版指南/专家共识的推荐？首先，它具有双重作用机制：一方面，沙库巴曲缬沙坦能抑制脑啡肽酶、增强利钠肽(NP)系统。NP可抑制肾素、血管紧张素II、醛固酮的作用，还可抑制血管收缩和交感神经，从而减少水钠潴留；另一方面，它还能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统，从而增强血管舒张，降低血压。此外，丰富的循证也证实了沙库巴曲缬沙坦降压的有效性。

     日本一项为期8周的多中心、开放标签的III期试验，纳入年龄≥20岁，伴中重度肾功能不全(15ml/min/1.73m² ≤ eGFR(肾小球滤过率)< 60ml/min/1.73m²⁾的日本高血压患者。沙库巴曲缬沙坦治疗第8周可显著降低高血压合并CKD患者的msSBP和msDBP，有效控制血压达标(图1)。

    

    

     图1. 沙库巴曲缬沙坦的降压疗效

     UK HARP-III研究对比血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)对CKD患者的疗效。纳入414例患者(eGFR为20-60 ml/min/1.73m²)，随机接受沙库巴曲缬沙坦(97/103mg bid)或厄贝沙坦(300 mg qd)治疗。结果显示，沙库巴曲缬沙坦较厄贝沙坦单药更能降低患者血压；同时降低尿白蛋白/肌酐比(uACR)，保护肾脏(图2)。

    

    图2. UK HARP-III研究中沙库巴曲缬沙坦 vs. 厄贝沙坦

     2不止于降压，兼顾CKD患者心肾保护

     CKD患者不仅合并高血压比例高，合并心衰的比例也高达27.7%。CKD合并心衰的预后也更严重，其院内死亡率明显高于单纯CKD和其他合并症，2年生存率也显著低于单一疾病。CKD合并心衰患者的常见治疗方式包括：利尿剂，RAS抑制剂，透析治疗等，但是都有增加高血钾、肾功能恶化和死亡的风险。面临如此严峻的疾病负担，我们应该从何下手呢？

     张翥教授认为应该回归疾病机制探寻答案。他指出，研究发现，B型利钠肽9BNP和N-末端BNP前体(NT-proBNP)已成为目前最重要的心脏功能生物标志物，对多种靶器官包括心脏、肾脏和血管均有保护作用，如抗心肌肥大、舒张心肌、利尿利钠、抗纤维化、醛固酮等。《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐NT-proBNP>1200 ng作为CKD患者急性心衰诊断界值。

     沙库巴曲缬沙坦抑制脑啡肽酶、增强NP系统，同时抑制RAAS系统，兼顾心肾保护。随机对照试验和真实世界研究一致证实，沙库巴曲缬沙坦具有保护心肾的作用：

     PARADIGM-HF研究是开启心衰治疗新时代的里程碑研究，其CKD亚组分析显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著延缓eGFR下降率达23.5%，且降低心衰合并CKD患者的心肾事件和死亡风险(图3)；

    

     图3：PARADIGM-HF研究CKD亚组结果显示，沙库巴曲缬沙坦降低CKD合并心衰患者的心肾事件和死亡风险

     中国台湾真实世界研究则显示，与标准治疗相比，沙库巴曲缬沙坦可显著降低心血管死亡/因心衰住院风险达34%。

     鉴于夯实的循证证据，2019改善全球肾脏疾病预后组织(KDIGO)会议共识推荐沙库巴曲缬沙坦成为治疗射血分数降低的心衰(HFrEF)合并CKD的基石药物。

     3病例分享一

     张彩香教授分享了一则腹膜透析合并高血压的诊疗病例。

     基本信息：女，45岁。

     主诉：水肿4年，气短20天，加重伴恶心呕吐5天，于2020年7月28日入院 。

     辅助检查：尿素氮：19.5mmol/L、肌酐：547μmol/L、血红蛋白：95g/L、尿蛋白3+，定量2.59 g/d、血压：148/101mmHg、EF值28%、LAD 67mm、BNP: 4834pg/ml、eGFR：6.35ml/min/1.73m²

     诊断结果：2型糖尿病 糖尿病肾病V期 、CKD5期 肾性贫血 、肺部感染、高血压3级(很高危组)、心脏扩大 心功能IV级。

     治疗方案：阿罗洛尔片 5mg bid, 呋塞米片 100mg bid，苯磺酸氨氯地平片 5mg bid, 沙库巴曲缬沙坦钠片 100mg bid，碳酸钙片 300mg tid餐中嚼服，罗沙司它胶囊 70mg tiw，腹膜透析液(1.5%乳酸盐)2000ml tid。

     治疗3个月后门诊复查，精神食欲好，乏力缓解，体力改善，每天散步，轻度水肿，血压：147/85mmHg；尿量：600--800ml/d；腹透超滤量500-600ml/d；Kt/V1.77；Ccr 55.6ml/w；Hb 107g/L；iPTH 291pg/ml。

     4病例分享二

     王鑫教授分享了一则透析合并心衰的诊疗病例。

     基本信息：女，17岁。

     主诉：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)(2012年12月诊断，半年后透析)

     辅助检查：肌酐：617.5μmol/L、血红蛋白：95g/L、尿蛋白3+，定量4.15 g/d、血压：175/98mmHg、EF值32%、LAD 67mm、eGFR：17ml/min/1.73m²、pro-BNP 35000pg/ml

     诊断结果：CKD5期(血液透析状态)(ANCA相关性血管炎肾损害、肾性贫血、肾性高血压、矿物质代谢异常、继发性甲状旁腺功能亢进症)；心功能不全(NYHA 3级)；高流量内瘘。

     治疗方案：超滤及干体重调整、内瘘限流、纠正贫血；钙磷及PTH控制；硝苯地平控释片 30mg bid，美托洛尔缓释片47.5mg qd，特拉唑嗪片 2mg bid，沙库巴曲缬沙坦(2019年1月加用)50mg bid，后增至100mg bid维持使用至今。

     治疗两年后复查，患者血压达标134/82mmHg、心衰症状缓解， proBNP下降至3059 pg/ml，血钾可接受。心脏超声显示射血分数恢复EF值63%，LAD 46mm，瓣膜未见反流，心脏功能基本恢复。

    

     5讨论环节

     陈晓丽教授指出RAS抑制剂是扩张肾脏出球小动脉大于入球小动脉，可能导致肾脏相对灌注不足，因此CKD4期患者使用RAS抑制剂可能会增加血肌酐升高的风险。然而，NP扩张入球，收缩出球，可维持GFR稳态。PARADIGM-HF研究证实沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比肌酐升高的发生率更低。对于血钾，沙库巴曲缬沙坦升高NP具有利尿作用，会降低血钾，可抵消ARB升高血钾的作用。

     任小军教授分享了其在透析患者中使用沙库巴曲缬沙坦的经验。他发现，沙库巴曲缬沙坦在难治性高血压方面具有独特效果。有1例透析将近十年，高血压肾损害的患者，此病例为难治性高血压，平时在家收缩压170-180mmHg，一旦透析血压可达200mmHg，即使服用硝苯地平、硝酸甘油等多种降压药物，血压仍难以控制。后来该患者准备进行肾移植，检查发现血管钙化非常严重而不能进行肾移植。医生为该患者增加沙库巴曲缬沙坦治疗，患者血压可控制在160-170mmHg。机制方面，沙库巴曲缬沙坦具有很好的扩血管和利尿的作用，缬沙坦抑制RAAS系统；同时可改善心肌重塑，改善心功能也有利于降压，从而发挥多重降压效果。

     周芸教授指出，沙库巴曲缬沙坦增强钠尿肽(NPs)系统的同时抑制RAAS，NPs增强可增加肾血流量，改善心室重构。CKD患者最主要的死因是CVD，因此综合心肾保护来看，沙库巴曲缬沙坦从作用机制上就可体现出来。从临床应用来看，不论是心衰患者还是CKD患者，均有多项研究证实其靶器官保护。沙库巴曲缬沙坦最开始是用于心衰，在肾科的使用逐渐开始，给了肾科医生更多的用药选择。

     刘新艳教授指出目前沙库巴曲缬沙坦正在筹备增加高血压的适应症。CKD早期已明确需要降低CVD的高危因素，高血压是CVD很明确的危险因素，因此在CKD早期即可使用沙库巴曲缬沙坦，同时在使用过程中需谨慎监测eGFR和血钾。另外对于射血分数保留的心衰，沙库巴曲缬沙坦也是可以使用的。剂量方面，建议从小剂量(50mg bid)起始，三天或一周后再做调整。

    

    

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