ACR 2020速递：疗效和安全“两手抓”，TNFi有何表现？
2020/11/11 19:57:00 医学界风湿与肾病频道

    

     戈利木单抗作为最高人源化的单克隆抗体，其临床证据显示出卓越疗效和安全性，长期治疗效果稳，一月一次方便使用。

     随着疾病机制与临床研究的探索，人们认识到肿瘤坏死因子(TNF)在多种风湿免疫疾病发展中起关键作用。通过抑制TNF的作用，多种自身免疫病可得到有效治疗。近20年来，生物制剂TNF抑制剂(TNFi)异军突起，革新了风湿免疫领域的治疗模式^[1]。

     英夫利西单抗和戈利木单抗作为应用最广泛、最普遍的TNFi，可用于治疗多种风湿类疾病，包括炎症性肠病、类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎、银屑病和白塞病等。那么在美国风湿病学会(ACR)2020年会上，面对疗效和安全的双重考验，英夫利西单抗和戈利木单抗相关的研究交出了怎样的答卷？让我们一睹为快!

     1对于RA患者，英夫利西单抗和戈利木单抗可以改善PRO

     基于患者报告的临床结局(PRO)是指直接来自于患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告。在临床研究中，通过测评患者对自身疾病症状及其对日常生活所造成的影响所持态度，进而决定治疗方案以及作为评价疗效的工具，这已经越来越普遍。

     2006年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了关于PRO应用于新药研制和疗效评价的指南草案^[3]，意味着PRO正式成为评价疗效和药物安全性的重要组成部分。患者也能够真正参与到治疗方案的制定中来，甚至有可能参与到药物安全性和药价的制定过程中。

     在一项纳入1270名RA患者的多中心队列研究中，研究者通过为期1年(8次治疗)的观察，评估了患者治疗前后社会、心理和身体健康的变化。采用了PROMIS-29量表，包括7个模块(抑郁、焦虑、生理功能、疼痛干扰、疲劳、睡眠障碍与社会参与)和疼痛强度0-10模拟评分。在基线和第2、5和8次治疗之前使用PROMIS进行评估。

     患者分为英夫利西单抗治疗组(86.2%白人，82.4%女性，平均年龄59.6 ±13.24)和戈利木单抗治疗组(87.0%白人，83.4%女性，平均年龄58.5 ±12.96)，在基线水平时，RA患者PROMIS评估的疲劳、疼痛干扰和生理功能均比健康人群差，而抑郁评分与健康人群相差不多(50健康人群，51.9戈利木单抗，52.5 英夫利西单抗)。通过8次治疗，接受戈利木单抗和英夫利西单抗治疗的患者在所有PROMIS-29模块均获得了有意义的改善。

     该研究说明，英夫利西单抗和戈利木单抗都可改善RA患者的社会、心理、生理健康状况，从而帮助患者获得良好的生存质量。表 1 英夫利西单抗、戈利木单抗治疗前后PROMIS-29评分改变

    

     2对于中轴型脊柱关节炎，TNFi药物留存率有优越性

     2019年ACR对强直性脊柱炎/放射学阴性中轴型脊柱关节炎(axSpA)治疗指南的更新中^[2]提到，对于非甾体类抗炎药无效的活动期强直性脊柱炎，强烈推荐TNFi，并且对于强直性脊柱炎合并复发性葡萄膜炎的患者，推荐优先使用TNFi，例如英夫利西单抗，可降低葡萄膜炎的复发率。

     对于强直性脊柱炎合并炎症性肠病的患者，推荐优先使用TNFi，例如英夫利西单抗，可使炎症性肠病恶化风险降低，此外，英夫利西单抗也是溃疡性结肠炎和克罗恩病的指南推荐用药。

     为探究不同生物制剂在治疗axSpA中的相对有效性，一项纳入383名(47.3%女性，平均年龄44.8岁，疾病平均持续时间6年)axSpA研究比较了司库奇尤单抗(IL-17靶向药)、TNFi(包括英夫利西单抗)的相对有效性，发现TNFi的药物留存率高于司库奇尤单抗。

     药物留存率是衡量药物疗效与药物耐受性间达到微妙平衡的客观评估指标。研究表明，包括英夫利西单抗在内的TNFi有相对较高的留存率，即达到了药效和不良反应耐受间的理想平衡，患者更容易长期坚持服药，从而达到较好的治疗效果。

     3安全：孕期使用TNFi，不影响孩子正常接种疫苗

     在过去的几十年里，妊娠期间包括TNFi在内的生物制剂越来越多地应用以治疗各种自身免疫性疾病。然而，在妊娠期间特别是妊娠晚期，这些药物的安全性还没有定数。既往关于新生儿嗜中性粒细胞减少症的报道，使许多患者推迟了常规减毒活疫苗的接种。国际指南建议在分娩前保留大部分TNFi的应用，最近关于妊娠期炎症性肠病的研究都支持在整个妊娠期使用英夫利西单抗的安全性。然而，这一结果是否可靠呢？

     一项来自卡塔尔的研究纳入了30名怀孕期间至少使用生物制剂3个月的女性(平均怀孕年龄29.5岁)，并分析了6个月及其以上婴儿的资料。她们使用生物制剂的原因包括炎症性肠病(13人)、RA(7人)、银屑病关节炎(2人)，脊柱关节炎(3人)，使用的生物制剂包括英夫利西单抗(7)、阿达木单抗(5)、依那西普(2)、赛妥珠单抗(10)，孕期生物制剂平均使用时间为6.8个月。

     所生婴儿的平均胎龄为36.8周，无先天性异常的报告，接种的疫苗有卡介苗(出生时，13人)、轮状病毒疫苗(2月，17人)、ROTA加强(4月，16人)、MMR(1岁，12人)，未记录与疫苗相关的并发症。婴儿期的平均感染次数为2次。

    

    

     图1 国家免疫规划中疫苗接种比例

     该研究表明，根据国家免疫规划接种减毒活疫苗的婴儿比例很高，且无并发症。这一观察结果也与妊娠期母亲使用TNFi的高比率有关。在这项研究中没有报告对重复感染的担忧。

     4英夫利西单抗是白塞病治疗中最常用的生物制剂之一

     白塞病的基本病理特征是非特异性血管炎性病变，不仅侵犯眼、口及生殖器，还可使全身多个系统受累，严重的会导致完全失明、脑萎缩甚至死亡。白塞病的基本症状为口腔溃疡及眼部、皮肤、生殖器病损，此外还可累及关节、心血管系统、神经系统等。非甾体类抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素及免疫抑制剂是常用药物，此外，生物制剂应用也逐渐广泛。

     为观察白塞病治疗过程中，临床中生物制剂的应用比例、适应症以及常用药物，一项纳入111名白塞病患者(62名女性，49名男性，平均确诊年龄36.8±13.2岁)研究进行了平均81.4月的随访，发现生物制剂的应用比例接近三分之一(28人)，其使用依据包括持续的眼部症状(n=13；46.4%)，重度难治性口腔溃疡(n=10；35.7%)，神经性溃疡(n=2；7.1%)，肌肉骨骼(n=2；7.1%)或皮肤受累(n=1；3.6%)。其中，英夫利西单抗是最常用的生物制剂之一。

     总结

     综上所述，TNFi如英夫利西单抗、戈利木单抗在RA、脊柱关节炎、白塞病等多种疾病中发挥着难以替代的作用，扮演着重要角色，被一众指南推荐。值得一提的是，戈利木单抗作为最高人源化的单克隆抗体，其临床证据显示出卓越疗效和安全性，长期治疗效果稳，一月一次方便使用。

     随着临床研究深入，不仅是对其疗效的研究，其对患者社会、心理、生理方面改善以及安全性的研究也逐步完善，为药物的应用和推广提供了科学依据。

     参考文献：

     1.中华医学会风湿病学分会, 2018中国RA诊疗指南. 中华内科杂志, 2018. 57(4): p. 242-251.

     2.Ward, M.M., et al., 2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network Recommendations for the Treatment of Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol, 2019. 71(10): p. 1599-1613.

     3.http://www.360doc.com/content/18/0527/10/34837484_757369835.shtm

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