研究发现甲氨蝶呤与皮肤癌风险增加有关，风湿用药注意了！
2023/3/20 21:40:49 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
甲氨蝶呤，用还是不用？
撰文 | 小码达
近二十年来，生物制剂的推出改变了自身免疫性和炎症性疾病的治疗策略。不过，甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)作为一种经典的免疫抑制剂，仍然是皮肤科和风湿病学治疗药物中的一个重要武器。
MTX于20世纪50年代开始使用，并未经过现代药物批准要求的严格临床试验，因此它在皮肤科的应用还存在争议。
心血管炎症减轻试验(CIRT)是一项双盲前瞻性临床试验，旨在研究MTX是否可以预防再发的心血管疾病。虽然该试验未发现MTX与再发心血管事件的风险存在差异，但却发现MTX治疗组(2.2%)与安慰剂组(1.1%)患皮肤癌的风险有显著差异，危险比(HR)为2.1(95% CI 1.3–3.3)。
研究者推测，MTX的免疫抑制作用和光敏相关性可能与皮肤癌的发生有关。
尽管CIRT试验无法有效检测MTX与皮肤癌的关系，但最近一项刊登于《英国癌症杂志》的研究弥补了CIRT试验的不足(图1)。
这是一项哥德堡大学研究人员的病例对照研究，研究者收集了丹麦2004-2018年间罹患基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或皮肤恶性黑素瘤的近20万例病例，旨在探究MTX的使用与皮肤癌风险之间的关联。
图1. 文献截图
使用甲氨蝶呤与皮肤癌风险增加有关
研究发现，累积接受大于2.5g MTX治疗的患者，基底细胞癌的风险增加了29%，皮肤鳞状细胞癌的风险增加了61%，皮肤恶性黑素瘤的风险无明显改变。研究还发现，暴露程度越高，风险增加的程度也越大。75岁以上的人群和男性患者风险更甚。
基底细胞癌亚组(131447例)结果：相比没有接受MTX治疗的对照组患者，累积接受大于2.5g MTX治疗的患者(1214例，0.9%)，患基底细胞癌的风险增加了1.29倍(OR：1.29，95%CI：1.20-1.38)。累积剂量越多，关联越显著，且与患者的年龄、性别、患癌部位均无明显关联。
皮肤鳞状细胞癌亚组(18661例)结果：相比对照组，累积接受大于2.5g MTX治疗的患者(233例，1.2%)，患皮肤鳞状细胞癌的风险增加了1.61倍(OR：1.61，95%CI：1.37-1.89)。累积剂量越多，关联越显著。75岁以上及男性发病风险更为显著。
皮肤恶性黑素瘤亚组(26068例)结果：相比对照组，累积接受大于2.5g MTX治疗的患者(183例，0.7%)，患皮肤恶性黑素瘤的风险增加了1.35倍(OR：1.35，95%CI：1.13-1.61)。癌变位于头颈部的患者，其关联更为显著。然而，MTX累积剂量与其发病风险之间并无显著关联。
银屑病患者使用MTX部分皮肤癌风险增加
本研究发现，使用MTX累积达到2.5g的患者，患基底细胞癌(BCC)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)和皮肤恶性黑素瘤(CMM)的风险都有明显增高，而未使用过MTX的患者则没有此风险。而且在BCC和cSCC病例中，还出现了明显的剂量-效应关系。
我们知道，MTX在中重度银屑病中应用广泛。当研究者仅对银屑病患者进行上述分析时，发现MTX的使用与皮肤鳞状细胞癌和皮肤恶性黑素瘤的患病风险并没有显著的相关性，只与基底细胞癌的患病风险有关。该研究结果与先前研究一致。
曾有研究纳入来自多个国家的7955名银屑病患者，发现MTX使用与基底细胞癌的风险有关(HR 8.6，95% CI 3.3-22.4)，但与皮肤鳞状细胞癌无关(HR 1.3，95% CI 0.4-4.2)。最近，一项瑞典嵌套病例对照研究包括一个由银屑病患者组成的队列，原始分析中发现MTX使用与皮肤鳞状细胞癌有关(OR 1.2，95% CI 1.0-1.5)，但在将MTX以外的免疫抑制剂使用考虑在内进行调整后，关联性减弱(OR 1.1，95% CI 0.9-1.3)。
对于这一点，作者解释道：银屑病患者在纳入研究之前通常已规律进行紫外线光疗，而MTX与光敏性有关，这种相互作用可能会影响研究结果。
关节炎患者使用MTX部分皮肤癌风险增加
同时，MTX也广泛用于多种关节炎，如类风湿关节炎和银屑病性关节炎。先前研究表明，在关节炎患者中MTX的应用与非黑素瘤皮肤癌的发病有关。
一项来自澳大利亚的队列研究纳入了405名银屑病性关节炎和类风湿关节炎患者，发现与未使用MTX的患者相比，使用MTX的患者非黑素瘤皮肤癌的风险有所增加(标准化感染率SIR 4.6，95% CI 0.7-33.2)，其中基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌的风险明显上升，并且在基底细胞癌亚组中还存在剂量-效应关系(SIR 3.0，95% CI 2.4-3.8)。
此外，美国一项纳入了6841名类风湿关节炎患者的研究表明，与未使用MTX的患者相比，使用MTX长达1年的患者复发非黑素瘤皮肤癌的风险增加(HR 1.2，95% CI 1.0-1.5)。
而对于MTX在关节炎中的应用与皮肤恶性黑素瘤发病的关系，以往的研究结果并不一致。一项针对患有类风湿关节炎的澳大利亚研究组合报道，曾使用MTX的患者发生皮肤恶性黑素瘤风险有所增加(SIR 3.0，95% CI 1.2-6.2)。
挪威一项全国性病例对照研究显示，曾使用≥4次MTX的患者，相对于只使用≤1次MTX的患者，患皮肤恶性黑素瘤的风险增加(OR 1.27，95% CI 1.04-1.55)。
但是，瑞典一项全国范围的研究表明，曾使用MTX与患皮肤恶性黑素瘤的风险只有微弱关联性(HR 1.2，95% CI 1.1-1.3)，且没有剂量-效应关系的证据。
另外，在瑞典一项针对银屑病患者的病例对照研究中，没有观察到曾使用甲氨蝶呤(MTX)与CMM之间的关联(OR 1.0，95% CI 0.8-1.3)。
最后，该研究的第一作者Sam Polesie指出：
MTX是一种非常有效和重要的药物，在临床上救治了许多患者。我们的结果提示MTX可能与皮肤癌风险升高有关，但个体的患者使用MTX发生皮肤癌的风险仍然很小，基于目前的研究尚不能够得出限制MTX在皮肤科的使用的结论。
小结
免疫抑制药物MTX可能与基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和皮肤恶性黑素瘤等3种类型皮肤癌的风险升高有关。
接受该药物的患者包括中度至重度银屑病患者，但在这个特定的患者群体中，仅观察到基底细胞癌的风险增加。在关节炎患者中，MTX的应用则与非黑素瘤皮肤癌的发病有关。
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参考文献：
[1]Polesie, S., Gillstedt, M., Schmidt, S.A.J. et al. Use of methotrexate and risk of skin cancer:a nationwide case–control study.Br J Cancer (2023). https://doi.org/10.1038/s41416-023-02172-7
本文审核：唐教清
责任编辑：芋子
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