新的皮肌炎生物标志物或现身？我国学者又有新发现
2023/3/23 20:26:18 医学界风湿免疫频道

     *仅供医学专业人士阅读参考

    

     DM的新曙光展露微光～

     撰文｜桂枝皮肌炎(DM)是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，通常表现为皮肤和肌肉组织受损，以肌无力和皮肤炎症为主要临床表现。其中，肌无力可表现为步态异常、四肢无力、吞咽困难等，而皮肤炎症通常表现为皮疹、瘙痒和干燥等。

     DM的病理生理过程

     DM的病理生理过程是非常复杂的自身免疫性反应，主要涉及免疫细胞的激活、炎症反应和肌肉组织的损伤，主要包括如下几个方面：

     免疫细胞的激活：DM患者的免疫系统会异常地攻击自身的正常组织，导致免疫细胞(如T细胞和β细胞)的激活和浸润。炎症反应的发生：激活的免疫细胞会释放炎症介质(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等)引起炎症反应，导致组织水肿、破坏和纤维化等病理变化。肌肉损伤的发生：DM主要影响骨骼肌和皮肤组织，因此患者的肌肉组织会因免疫攻击和炎症反应而损害。长期的肌肉损伤可能导致肌无力、肌萎缩和力量下降等症状。抗体的产生：DM患者的免疫系统可能会产生多种自身抗体，如抗Jo-1抗体、抗Mi-2抗体等。这些抗体可以与自身的肌肉组织结合并导致炎症反应和组织损伤。皮肤损伤的发生：除了影响肌肉组织，DM还会影响皮肤组织，导致皮疹、皮肤硬化和皮肤色素沉着等症状。

     DM的常见并发症

     拜以上的病理生理过程所赐，DM可见如下常见并发症：

     呼吸系统：由于肌无力可能会导致吞咽困难和呼吸困难，增加患者呼吸道感染的风险。此外慢性肌无力综合症和重症肌无力患者可能会发生肺部疾病，如ILD和呼吸性肌肉无力等。

     消化系统：如食道狭窄、胃食管反流和肠易激综合症等。

     心血管系统：如心肌炎、心肌病和心律不齐等。

     癌症：可能患恶性肿瘤，特别是肺部或乳腺组织受DM侵袭的患者。

     精神：抑郁、焦虑和社交障碍等精神问题，可能会影响生活质量。

     骨质疏松：可能会出现药源性骨质疏松，与激素治疗相关。

     影响DM预后的主要为间质性肺炎，特别是抗黑色素瘤分化相关蛋白5抗体(MDA5)阳性DM的预后极差，多数在半年内会因为急性快速进展型间质性肺炎死亡，目前缺乏有效的干预手段，是风湿界关注的重点。DM前沿研究成果

     近期Rheumatology(OXFORD) 在线发表了一篇关于发现IFN-β和EIF2AK2是抗MDA5阳性DM相关间质性肺病的潜在生物标志物的成果，“医学界风湿免疫频道”特邀本研究的通讯作者中国科学技术大学第一附属医院风湿免疫科主任医师陶金辉专家为我们解读答疑!让我们一起来深入了解!

    图1.研究截图

     中国科学技术大学的最新研究表明(图1)^[1]：干扰素-β(INF-β)信号通路和EIF2AK2基因可作为抗MDA5⁺ DM相关间质性肺病(MDA5⁺ DM-ILD)的新型生物标志物，这一发现在未来也许能为抗MDA5⁺ 的DM-ILD提供新的治疗靶点。

    陶金辉教授

     教授首先提到：

     临床表现显示，抗MDA5⁺ DM患者的皮疹表现和系统性红斑狼疮以及STING相关幼年发病性血管病变(SAVI)比较类似，而系统性红斑狼疮与SAVI都是I型干扰素相关的疾病。这提示DM是一种特殊类型的I型干扰素病。此外，临床治疗效果显示对干扰素通路具有靶向抑制作用的药物，例如托法替布、他克莫司等，对抗MDA5⁺DM患者的间质性肺炎均有良好治疗效果，也提示它是一种I型干扰素病。

     早在20年前有日本学者发现，DM患者的间质性肺炎中以中性粒细胞浸润为主时预后较差，以淋巴细胞为主时的预后较好，提示以固有免疫异常为主的预后较差。近期发现抗MDA5⁺DM患者的间质性肺炎容易发展成急性进展型间质性肺炎，激素和环磷酰胺均无法阻断，预后较差。因此抗MDA5⁺DM患者的间质性肺炎也可能以中性粒细胞浸润为主，这提示它可能是固有免疫异常的一种疾病。

     既往研究已发现人类肺细胞容易受Ⅰ型IFN影响^[2]，但是大多聚焦于IFN-α上，往往忽略了IFN-β在DM-ILD中的重要性。IFN-β可以诱导DM中线粒体功能障碍，从而导致DM-ILD^[3]。此外，IFN-β可以激活单核细胞和巨噬细胞，有研究认为这与抗MDA5⁺DM的细胞因子风暴高度相关，同时研究也在DM-ILD患者的肺部标本中发现了活化的巨噬细胞^[4]。本次我国研究团队则发现，IFN-β确实在抗MDA5⁺ DM-ILD的蛋白质调节网络中有重要角色。同时本次研究也发现EIF2AK2的表达水平在抗MDA5⁺DM患者显著升高，这可能与抗MDA5⁺DM-ILD预后较差相关。EIF2AK2编码的蛋白激酶R(PKR)是一种干扰素诱导的双链RNA依赖的蛋白激酶，在NLRP3等各种炎症小体激活中起重要作用；炎症小体的过度活化是急性进展型间质性肺炎的重要发病机制。本次研究发现在抗MDA5⁺ DM-ILD中IFN-β和EIF2AK2均显著升高，因为二者均属于固有免疫的范畴，这一发现更加确定了抗MDA5⁺DM-ILD是固有免疫异常为主的炎症性疾病，治疗干预的研究方向应当以固有免疫系统为主。

     同时，此次研究也发现此两种表达产物或可作为抗MDA5⁺ DM-ILD患者的新型生物标志物，为治疗也能提供新的治疗靶点(图2)^[1]。

    

     图2.IFN-β和EIF2AK2的诊断潜力(A.ILD患者和健康受试者中的EIF2AK2mRNA表达水平；B.非ILD患者和健康受试者中的EIF2AK2mRNA表达水平；C.ILD患者和健康受试者中的IFN-β mRNA表达水平；D.非ILD患者和健康受试者中的IFN-β mRNA表达水平；E.抗MDA5+DM和抗MDA5-DM患者之间IFN-β蛋白水平的ROC曲线；F.抗MDA5+DM和抗MDA5-DM患者之间EIF2AK2基因水平的ROC曲线；G.抗MDA5+ILD和非抗MDA5-ILD患者之间IFN-β蛋白水平的ROC曲线；H.抗MDA5+ILD和非抗MDA5-ILD患者之间EIF2AK2基因水平的ROC曲线)

     目前我国并无全面的DM流行病学数据，但我国的DM患病率逐渐增加是不争的事实，因此未来会有更多DM相关的诊疗需求亟待满足。

     此次中国科学技术大学的前沿研究或可成为DM未来诊疗的新微光，医学界风湿免疫频道邀请到本研究的通讯作者陶金辉教授对话，探讨本次研究，分享陶教授的宝贵经验～

     ★对话专家

     Q1.您此次研究发现了IFN-β和EIF2AK2(PKR)可能导致抗MDA5⁺DM-ILD的发病机制，能否简单介绍一下他们的作用机制？

    

    陶金辉教授

     PKR是炎症小体活化必备的一个激酶，没有它炎症小体无法活化，但当炎症小体过度活化时，会导致机体过度的炎症反应。已经有研究显示它的活化参与了肾脏、心脏的炎症反应及纤维化，在抗MDA5⁺DM-ILD中尚未有相关研究报道，我们发现在抗MDA5⁺DM-ILD中EIF2AK2(PKR)的表达上调，提示PKR在急性进展型肺炎中可能起重要作用。IFN-β作为一个PKR上游的诱导因子，会使PKR激酶表达水平更高，所以IFN-β和EIF2AK2(PKR)不仅能作为一个疾病识别的标记物，也可能是决定疾病预后的重要致病因子，是未来疾病干预的重要靶点。

     Q2.IFN-β是抗MDA5⁺DM-ILD的潜在生物标志物，是否意味着IFN-β能成为抗MDA5⁺DM-ILD早期诊断指标？

    

    陶金辉教授

     第一想法是不能，早期诊断抗MDA5⁺DM-ILD，当然直接检测抗MDA5抗体的价值更大，并且抗MDA5抗体滴度高低也是重要的预测指标，滴度高的患者预后更差。

     由于样本量的局限，目前还不能完全确定IFN-β是否能够作为判断预后的指标，需要扩大样本量进一步验证。由于PKR对炎症小体活化的重要作用，可能参与了急性进展型间质性肺炎的发病机制，作为PKR上游的IFN-β，与EIF2AK2(PKR)联合检测对预后的判断价值可能更大。

     Q3.您的研究显示“单纯疱疹病毒1型感染”通道在DM和NSIP患者中上调，而HSV-1的再激活会引起许多抗病毒反应，包括IFN水平升高，从而导致其发病，它有什么重要意义呢？

    

    陶金辉教授

     MDA5本身是RNA病毒信号通路上的重要蛋白，PKR激酶是双链RNA依赖的蛋白激酶，提示RNA病毒信号通路异常在抗MDA5⁺DM-ILD起重要作用。而HSV-1是DNA病毒，我们研究发现抗MDA5⁺DM-ILD患者中HSV-1病毒感染的干扰素通路表达水平上调，提示DNA病毒感染也可能是抗MDA5⁺DM-ILD的重要诱发因素，这进一步支持抗MDA5⁺DM是一种I型干扰素病。

     Q4.该项研究首次发现了IFN-β和EIF2AK2在抗MDA5⁺DM-ILD中的重要性，请问您下一步相关研究的计划是什么？

    

    陶金辉教授

     首先就是想确定PKR激酶与干扰素-β是否有相关性，如果抑制干扰素-β后可以阻断PKR的表达水平，将可以确定干扰素-β是PKR表达上游的一个重要诱导因素。

     第二是想明确这两个基因表达上调后对于抗MDA5⁺DM-ILD预后的影响，后续研究如果能够显示抑制干扰素-β表达，或者阻断PKR激酶表达，患者的间质性肺炎可以改善，这将能够确定它们可能是抗MDA5⁺DM-ILD的重要干预靶点。当然，如果能够明确它们内在的调控机制，将更加有意义。

     专家简介

    

     陶金辉 教授

    

     陶金辉教授现为中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科主任医师、博士生导师，美国霍普金斯大学博士后，安徽省学术技术带头人，安徽省医学会临床流行病学分会候任主委、风湿病学分会常委。

     主要研究方向为炎症和免疫的调控机制。主持完成了国家自然科学基金1项、省自然基金3项。首次提出并验证了“ATP是痛风发病的第二信号、P2X7R是调控痛风发病的重要靶点”，完善了痛风发病机制，并据此成功制备痛风动物模型。科研成果获省科学技术奖二等奖3项，申请发明专利7项，发表SCI论文120多篇，其中第一作者(通讯作者)30多篇，H指数26，位列2022年“全球学者库”风湿领域学术影响力第62名。

     还想了解更多风湿免疫的前沿诊疗知识？以及优秀学者的精彩点评吗？

     点击文末阅读原文或长按识别下方二维码，无需登录下载即可进入“医生站网页版”，获取更多内容~

     更多前沿内容快来“医学前线专栏”瞧一瞧?

    

     长按识别二维码

     或点击阅读原文

     精彩资讯等你来

     参考文献

     [1]Liu Y, Feng S, Liu X, et al. IFN-beta and EIF2AK2 are potential biomarkers for interstitial lung disease in anti-MDA5 positive dermatomyositis[J]. Rheumatology, 2023: kead117.

     [2]George P M, Oliver E, Dorfmuller P, et al. Evidence for the involvement of type I interferon in pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation research, 2014, 114(4): 677-688.

     [3]Phan T H G, Paliogiannis P, Nasrallah G K, et al. Emerging cellular and molecular determinants of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2021, 78: 2031-2057.

     [4]Gono T, Okazaki Y, Kuwana M. Antiviral proinflammatory phenotype of monocytes in anti-MDA5 antibody-associated interstitial lung disease[J]. Rheumatology, 2022, 61(2): 806-814.

     本文首发：医学界风湿免疫频道责任编辑：芋子

     "医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。

    

     ↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能

    源网页  http://weixin.100md.com
返回 医学界风湿免疫频道 返回首页 返回百拇医药