除了TNFi，治疗大动脉炎，这个药同样有用！
2023/4/6 19:54:51 医学界风湿免疫频道

     *仅供医学专业人士阅读参考

    

     期待未来有更多令人欣喜的大动脉炎治疗相关探索～

     撰文｜小码达

     大动脉炎(Takayasu’s Arteritis, TAK)主要影响主动脉弓及其分支，好发于40岁以下女性，并在亚洲国家更为普遍。

     糖皮质激素(GC)是TAK的主要治疗方法，但大多数患者在减少GC剂量时会出现复发。肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)等生物制剂也被证明对TAK有效，但仍有许多患者无法对这些药物做出有效应答。因此，TAK亟需新的治疗方法。

     近期，北京协和医院风湿免疫科田新平教授团队进行了一项TAK前瞻性队列研究，旨在比较白介素(IL)-17A单克隆抗体司库奇尤单抗与TNFi治疗TAK的疗效，结果表明司库奇尤单抗和TNFi对GC和常规免疫抑制剂无反应的TAK患者有效，且在3个月和6个月时疗效相似。该研究于3月14日发表于Arthritis & Rheumatology(图1)。

    

    图1.文献截图

     司库奇尤单抗和TNFi治疗TAK的安全性和有效性

     研究共纳入53例在治疗期间使用GC加2种免疫抑制剂未能有效控制TAK病情的患者，分别给予司库奇尤单抗(19例)和TNFi(34例)作为辅助治疗，不增加GC剂量。两组患者的基线人口学数据和炎症指标相似。

     完全缓解定义为：患者的症状和体征完全消失，炎症指标正常，影像学检查未出现动脉受累的进展，GC<15mg/d。

     部分缓解的定义为：患者的症状和体征有所缓解，ESR<40mm/h，CRP<20mg/L。

     司库奇尤单抗治疗TAK的安全性和有效性结果总结如下：

     1. 3个月时有6名(31.6%)患者实现完全缓解；6个月时有9名(47.3%)患者达到完全缓解，1名(5.3%)患者达到部分缓解，总体缓解率为52.6%(10名)；48周时有8名(42.1%)患者达到完全缓解，2名(10.5%)患者达到部分缓解，总体缓解率仍为52.6%(10名)。

     2. 在治疗1、3和6个月后，ESR、CRP和IL-6水平显著降低，受累动脉管壁厚度和管腔直径与基线比较没有明显改变。在治疗6个月的司库奇尤单抗组中，19人中有6人(31.58%)的GC剂量减少，但剂量变化与基线比较无统计学意义；17例患者治疗期间常规感染标志物无改变，2例患者在治疗6个月时减少。

     3. 达到完全或部分缓解的4例患者在48周随访期内复发，复发的中位时间为31.1周(IQR 9.7，52.6)，其中一例患者出现血管症状，3例患者有影像变化，表明病情活动。

     4. 研究开始一个月后，有一名患者因严重感染退出研究，三个月后有三名患者因缺乏疗效而退出研究；48周随访期间，2例患者出现感染事件，其中一例在治疗1个月后停药，没有观察到其他不良事件。

     以往研究表明，Th17细胞参与TAK病理发病机制。在TAK患者中，Th17细胞表达显著增加，Th17细胞分泌的IL-17也显著增加，且与TAK疾病活动相关。本研究结果证实，以IL-17为靶向的药物可能成为治疗TAK的潜在治疗策略。

     TNFi治疗TAK的安全性和有效性结果总结如下：

     1.3个月后，完全缓解率为20/34(58.8%)；6个月时完全缓解率为22/34(64.7%)，48周时完全缓解率为19/34(55.9%)。其中7名先前接受过托珠单抗治疗的患者中，接受TNFi治疗3个月后，6名患者获得完全缓解，1名患者未获得部分或完全缓解；

     2. 随访期间患者的血清ESR、CRP和IL-6水平比基线时期都有所降低，18例患者GC剂量减量，平均随访时间为35.5周；

     3. 达到完全或部分缓解的12例患者在48周随访期内复发，中位复发时间为46周；

     4. 研究期间观察到2例不良事件。

     本研究结果再一次证实，对于初始治疗未获效果的TAK患者，TNFi治疗可以显著降低炎症标志物，减少疾病活动度，帮助患者减少GC剂量。

     司库奇尤单抗和TNFi治疗TAK的疗效比较

     1.司库奇尤单抗组(31.6%)与TNFi组(58.8%)的总体缓解率相似(P=0.057)，3个月和6个月时的完全缓解率也没有显著差异(31.6%vs52.9%，P=0.134；47.3%vs55.9%，P=0.552)；

     2.排除了在司库奇尤单抗治疗组之前未能对阿达木单抗(一种TNFi)作出反应的3名患者之后，疗效结果仍具有可比性，无论是在3个月还是6个月；

     3.对于继续随访48周的患者，两组的完全缓解率(42.1%vs 55.9%，P=0.226)，部分缓解率(10.5%vs0%)和完全缓解率(52.6%vs 55.9%，P=0.820)之间没有显著差异(图2)；

    

    

    图2 司库奇尤单抗和TNFi治疗TAK的缓解率2. 两组的ESR、血清CRP和IL-6水平在1、3、6个月和48周的治疗时间内均有相似程度的降低，受累动脉壁厚度和直径变化也与此相似(图3)；

     图3 司库奇尤单抗和TNFi治疗TAK的随访指标结果

     3. GC减量患者比例和GC累积用量中位数没有显著差异，GC用量变化也具有可比性，两组治疗组GC减量开始时间及48周随访期间达到≤5mg/d泼尼松或等效剂量的时间相同，司库奇尤单抗组和TNFi组的复发时间和复发率也没有显著性差异。

     本研究表明，司库奇尤单抗和TNFi对接受GC和常规免疫抑制剂治疗失败的TAK患者均有效。与TNFi相比，司库奇尤单抗在3个月、6个月和48周的有效性相当。司库奇尤单抗治疗1个月、3个月和6个月后，ESR、CRP和IL-6水平均显著降低，而且降低程度与TNFi相近。3个月和6个月司库奇尤单抗治疗后的总体缓解率分别为31.6%和52.6%。对于接受48周治疗的患者，总体缓解率可以维持在52.6%。

     总之，本研究证实司库奇尤单抗可以成为TNFi或托珠单抗治疗TAK失败后的替代方案，为那些GC加2种免疫抑制剂未能有效控制TAK病情的患者提供了新的治疗策略。

     北京协和医院风湿免疫科田新平教授团队对司库奇尤单抗治疗TAK患者疗效进行了成功的探索，“医学界风湿免疫频道”邀请到本研究的通讯作者田新平教授对话，探讨本次研究，分享田教授的宝贵经验～

     ★专家采访

     Q1.本研究证实司库奇尤单抗可以成为TNFi或托珠单抗治疗TAK失败后的替代方案，具体可以从几个方面来证实？

    

    田新平教授首先我们的这个研究是有关TNFi治疗TAK患者数量最多、规模最大的一个研究，且纳入的均是难治性TAK患者，即使用过两种及两种以上的传统DMARDs 药物治疗后效果不好或是病情复发的患者，而本次研究显示既往用过托珠单抗和TNFi治疗失败或疾病复发的患者，使用司库奇由单抗治疗依旧有效。因此，本次研究结果能传递出两个信息：第一，司库奇尤单抗治疗TAK患者是 有效且比较安全，疗效也与TNFi相当。第二，对于一些使用过托珠单抗或TNFi治疗失败的患者，再使用司库奇尤单抗仍旧有效。

     Q2.与TNFi相比，司库奇尤单抗治疗是否对改善动脉结构具有更好的效果？

    

    田新平教授

     本研究大多数患者随访时间是6个月，这个时间很难看出患者的动脉结构是否有明显改善。但令人欣喜的是，我们研究能看到患者的动脉结构一直稳定，因为患者病情若反复发作，复发后疾病更难控制，后续也会导致其结构的改变。

     而在我们研究过程中，影像学上能看到患者6个月内动脉结构一直保持稳定，其中部分随访到48周的患者在影像上同样也是稳定的，甚至其中一部分患者能看到结构的改善，不过改善的结果未能达到统计学上的差异，这可能受到了研究随访时间短的限制。

     Q3.本次研究随访时间较短，如果使用司库奇尤单抗长期治疗的话，您预测GC减量效果和动脉结构改善效果将如何？

    

    田新平教授

     如果仅看本次研究的设计，均是治疗效果不好及病情复发的患者，所以在纳入研究时，患者使用激素的剂量均在10mg-15mg以下，并没有设计增加患者激素的剂量，因为研究目的并不是探索激素减量后患者缓解情况。但研究过程中能观察到部分难治型患者激素的确能减量，不过由于基线激素使用剂量小，所以在统计学上没有差异。但若是研究设计随访时间延长，我预测是有可能看到更多患者做到激素减量，甚至停用激素。

     Q4.由于本研究中没有增加GC的剂量，这表明司库奇尤单抗不仅对诱导缓解有效，而且也有助于维持缓解，但仍需进一步研究，您和您团队后续的研究会落在哪里？

    

    田新平教授

     我们此次研究纳入19名难治型患者，对于TAK这种比较罕见的的病来说，已经不是小规模的探索。后续期望能进行更大规模、长期的RCT研究，来证明这个药物对于TAK患者，尤其是难治型、复发的TAK患者更高质量治疗疗效的证据。此次的小规模研究已经给了很好的探索结果，但仍需有司库奇尤单抗治疗TAK疗效及安全性更关键的数据，才能真正证明司库奇尤单抗的临床治疗可行性。

     专家简介

    

     田新平 教授

    

     北京协和医院风湿免疫科主任医师、博士研究生导师、教授

     中华医学会风湿病学分会学会秘书

     中国医师协会风湿病专科医师分会常委兼总干事

     亚太生物免疫学会风湿病学分会副主任委员

     北京医学会内科学分会委员

     海峡二岸医药卫生交流协会风湿免疫学专家委员会血管炎分会主任委员

     世界狼疮肾病研究协作组(LNTN)委员

     国际血管炎临床研究联盟(VCRC)委员

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     参考文献

     Tian X, Li M, Jiang N, et al. Comparative Efficacy of Secukinumab versus Tumor Necrosis Factor Inhibitors for the Treatment of Takayasu's Arteritis [published online ahead of print, 2023 Mar 14]. Arthritis Rheumatol. 2023;10.1002/art.42496. doi:10.1002/art.42496

     本文作者：小码达本文审核：田新平教授本文责编：芋子

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