诊治大动脉炎的“秘籍”有哪些？专家来递招！
2023/4/12 20:18:45 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
紧追医学前沿，分享最有价值最值得期待的评估与治疗手段
阔别几年，中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议大会此次于线下举办，本次大会邀请到复旦大学附属中山医院姜林娣教授做精彩演讲。姜林娣教授将围绕2022年ACR/EULAR发布的最新大动脉炎(Takayasu arteritis，TA或TAK)分类标准，结合目前最新研究成果，从诊断要点、影像学评估、生物标志物、治疗方案4个角度讲解大动脉炎病情评估和治疗。
图1.姜林娣教授正在会议上发言
TAK新分类标准要点都在这!
既往临床长期使用1990年ACR分类标准。
表1.1990年ACR的TAK分类标准[1]
直到2022年ACR/EULAR发布了新的分类标准，新标准分为4大部分：
1.强调应用该分类标准有2点前提：通过影像学证实有大血管炎与中等血管炎，同时排除模拟血管炎；
2.准入条件
3. 附加影像学标准
4 .附加了临床标准
表2.2022年ACR/EULAR发布了新的TAK分类标准[2]
2022年新标准使用打分制进行评估，当评分≥5分时即可以诊断TAK。姜林娣教授强调新指南与1990年诊断最为重要的不同之处：新版分类标准建议可以通过CTA、MRA、超声、PET、经导管造影等的血管影像学检查方法诊断主动脉及其分支的血管炎。血管管腔损害指的是动脉狭窄、闭塞、动脉瘤表现，而动脉扭曲走行不计算为血管损害；同时计算9个动脉区域血管损害：胸主动脉、腹主动脉、肠系膜、颈动脉、锁骨下动脉、肾动脉[2]。
从表3对比可见，2022年分类标准的建立纳入更多种族、更多病例和对照，放宽年龄限制，加入无创影像评估，采用开发集和验证集。
表3.对比：2022年和1990年ACR分类标准
疾病活动性评价应用最广的是NIH评分，它包括4项评估内容：
表4.疾病活动性评估NIH评分
姜林娣教授特别提醒疾病活动性评价不能仅仅关注患者的血沉、CRP，需综合临床症状和体征、血压、临床实验室检查、炎症标志物等。临床症状和体征可以有助于帮助诊断、评价疾病活动性，以及判断患者有无脏器损害及严重性；实验室指标可以有助于评估临床治疗的疗效、药物不良反应以及相关脏器功能；影像学评估方法有助于了解血管病变及严重性。
受客观条件所限，有些单位无法获取PET-CT评估血管炎症，建议可以采用血管超声评估。
表5.2021年ACR大血管炎诊治指南
哪些炎性标志物能评估TAK活动性？
临床上常用血沉(ESR)和CRP这两个炎症指标来评估患者的疾病活动度。
这两个验证指标诊断大动脉炎的灵敏度和特异度在70%-80%，但是临床上大量数据统计显示，尽管患者有时这两项指标表现为正常，这其中仍有20%的患者在影像学上提示疾病活动，所以单纯看血沉和CRP是不能正确评估患者疾病活动性的!1.PTX-3PTX-3可以由组织局部的免疫细胞、脂肪细胞及内皮细胞在炎症刺激下可以分泌PTX-3；自2015年首次采用血清PTX-3水平来评估大动脉炎疾病活动性，之后有多项研究报道PTX评价疾病活动性诊断效率。活动期大动脉炎患者与正常人及非活动期大动脉炎患者相比，PTX-3水平更高[3]。一项荟萃分析显示，与CRP进行头对头比较，PTX-3在诊断大动脉炎疾病活动性时曲线下面积要高于CRP。2.IL-6姜林娣教授团队从2016年开始涉及炎症因子与大动脉炎活动性的研究，发现IL-6的上升与血沉、CRP之间有相关性，同时在TAK患者的局部组织中发现IL-6显著上升[4]。之后，姜林娣教授团队围绕IL-6在大动脉炎致病中的作用进行了一系列研究，发现基线水平表现出IL-6水平高的人群，未来两年内发现IL-6高的大动脉炎患者疾病活动风险(即复发风险)增加2-4倍[5]。3.补体姜林娣教授团队发现部分患者抗炎治疗后，其血管损害仍然进展，包括使用托珠单抗治疗后。而研究显示补体水平可以预测血管病情进展[6]。
图2.C3 在识别 TAK 疾病活动中的价值。a.C3 在不同 Kerr 评分的分布。b.C3、ESR、CRP、疾病活动散点图(蓝线-C3和CRP的cut-off参考线；圆点大小-ESR；圆点颜色-疾病状态，“红色”表示疾病活动状态，“绿色”表示疾病非活动性状态)。c.基于临界值的不同亚组的 C3、CRP、ESR和疾病活动度。d.用以区分疾病活动度的C3的ROC曲线
4.趋化因子与免疫细胞
炎症部位看到有大量的新生血管，这些新生血管可能参与了疾病持续的进展过程。近几年研究表明，内皮细胞PDL1表达下降，可以诱导T细胞活化和促进免疫炎症反应。内皮细胞可以高表达趋化因子，招募更多外周免疫细胞到血管壁，促使血管壁持续炎症进展。姜林娣教授团队通过对大动脉炎外周血趋化因子分析，对筛查到的高表达趋化因子在患者接受治疗前及治疗后进行比较，通过外周血流式细胞检测以及组织病理学分析免疫细胞与趋化因子之间的关联性。研究发现，在外周血和血管组织中高表达的五项趋化因子在治疗之后部分趋化因子是下降的，但CCL22反而是上升的。CXCL11、CXCL16在微血管内皮细胞上是高表达的。
由此项研究，姜教授团队提出大动脉炎可能的一种炎症模式图：血管壁上高表达趋化因子，这些趋化因子来自内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。在新生血管高表达的CXCL11、CXCL16可能促进了血管壁持续的内皮细胞浸润和炎症。这可能是大动脉炎持续进展的重要原因之一[7-9]。
图3.大血管炎中炎症介质。一旦免疫耐受被克服，一系列促炎介质就会导致进行性组织损伤。受刺激的树突细胞通过募集和驻留的促炎细胞(包括单核细胞和T细胞)促进炎症。单核细胞分化成巨噬细胞，通过释放各种效应分子来放大炎症。募集的T细胞分化为Th1细胞和Th17细胞，通过释放IFN-γ(Th1)和IL-17/IL-21(Th17)等细胞因子进一步驱动炎症级联反应。血管炎症通过血管壁内的新血管形成而传播，血管壁维持炎症环境并允许炎症细胞进一步趋化到血管。最终，持续的炎症和血管重塑导致血管壁损伤，包括内膜增生和纤维化，临床表现包括动脉狭窄、闭塞和动脉瘤形成。
在这些研究的基础上，姜林娣教授团队后续进行了相应的拓展和应用工作。一篇发表在ARD杂志上的关于JAK抑制剂和 MTX的头对头研究，使用JAKi治疗后，大部分炎症指标下降，而CCL22和FGF-2没有下降。进一步分析发现，这样的患者管腔壁有持续病变、管腔狭窄，由此得出结论：这两个生物学指标可能是未来早期判断患者血管壁损伤的标志[10-11]。大动脉炎疾病异质性强，复发率高，尽管控制疾病活动性，但血管损害仍然会持续进展，至今没有指导精准治疗的标记物，期待未来更多与大动脉炎病理进展相关的分子标志物被发掘。5、分子标志物新探索[12]
1、抗体：内皮蛋白C受体抗体和B类清道夫受体I型趋化因子：CCL2、CCL20、CXCL8、CXCL10细胞因子：IL-8、IL-18、IL-23
诊断：RANTES、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、sIL-6R
评估：RANTES、MCP-1、IL-6、IL-23、BAFF
治疗靶点：RANTES、BAFF
2、MMPs：MMP-1、2、3、9，与疾病活动相关
3、黏附分子：ICAM-1、VCAM、PECAM-1；P-selectin，与炎症和血栓反应相关，提示PLT活化
4、血栓相关标志物：PF4、BTG、TAT、FPA、D-dimer and TXB2
5、脂肪因子：瘦素/Ghrelin、LCN2(中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白)
6、内皮损伤和修复：循环内皮细胞、循环内皮前体细胞、VEGF、ET-1
7、sRAGE：促进血管通透性
8、钙化：Fetuin-A，与疾病活动度负相关，抑制钙化
6.根据临床表谱，将人群分为四个类型：
组1：无症状人群
组2：全身炎症
组3：血管炎症
组4：神经系统严重不良事件
全身炎症型，该型表现为发热、乏力、血沉升高、CRP升高、白介素6水平升高，对弓上分支受累患者行10年随访，结果显示，该型患者激素减量复发率高；但是没有一例发生严重神经系统不良事件。
以脑梗等神经系统严重不良事件起病患者，10年随访发现再发严重不良事件的风险显著增加。
姜林娣教授提出以神经系统严重不良事件起病的患者，在控制疾病活动性同时，应多学科联合诊疗!
但是2016 ACR/EULAR干燥综合征分类标准存在局限性，例如血清抗SSA抗体阳性可见于多种疾病，因此诊断的时候要注意鉴别诊断。
强力推荐：影像学方法评估疾病活动性
1.超声影像评估TAK活动性[13]
影像学是非常重要的评估手段。超声诊断上表现为通心粉征；血管壁增厚、halo征、管壁低中回声、超声造影见微气泡提示疾病处于活动期。
图4. 根据分级量表 Ⅰ-Ⅴ，CCA中不同阶段的炎症壁变化的超声图像。CCA，颈总动脉。(a)Ⅰ级-血管壁厚度增加，回声中等，壁内动脉(红色箭头)。(b)Ⅰ级- 血管壁厚度增加，回声中等，额外的低回声区域被解释为内膜下方水肿(红色箭头)。(c)Ⅱ级-血管周壁增厚，回声中等(红色标记)。(d)Ⅲ级-血管壁厚度增加，回声中等，纤维化条纹(红色箭头)。(e)Ⅳ级-血管壁增厚，回声高，纤维化条纹(红色箭头)。(f)V级-血管壁增厚，回声中等，有柄，血管直径增加(红色标记)。
*回声强度：与附近组织的血管管壁相比*IMT>1mm颈动脉；IMT>2.2主动脉
姜林娣教授团队发现，内中膜厚度、血管直径以及它们的比值、PSV增加，增加患者发生脑血管不良事件风险。2.通过FDG-PET诊断与评估大动脉炎自2011年瑞典一篇文献提出通过PET-VAS评分评估大动脉炎血管炎症[14]，以后有4篇文章对该评分方法进行验证和临床意义的评价。我国朱平教授团队通过研究发现PEVAS与PTX3在大动脉炎疾病活动评估中效能是等同的。2022年姜林娣教授团队使用PET-CT联合血沉、白介素-2受体水平联合评价大动脉炎疾病活动性，有较好的诊断效能。今年姜林娣教授团队在此基础上再发一篇文章，研究认为PETVAS持续升高的人群，未来发生严重不良事件、新发血管不良事件的风险会上升。
如何制定有效的TAK治疗方案？
既往临床上常用激素联合免疫抑制剂进行治疗。联合治疗可以控制病情活动性，然后再逐渐减激素，最终使用最小剂量免疫抑制剂维持患者病情稳定。
图5.TAK分期治疗[15]那么，什么样的cDMARDS治疗是有效的？
荟萃分析显示cDMARDs治疗有效率分别是MTX 64%(46%-79%)、LEF 83%(77%-90%)、MMF 85%(75%-90%)、托珠单抗 70%(55%-86%)、TNFi 65%(58%-73%)[16]。然而这些研究大部分是观察性研究回，证据等级较弱。
最近姜林娣教授带领团队完成了一项托珠单抗与TNFi的头对头RCT研究，文章将很快发表，有助于了解生物制剂的治疗效果，并指导生物制剂选择。
2021年姜教授团队发表了一项关于JAKi与MTX头对头的研究，JAKi通路参与细胞因子介导的细胞内信号通路活化及后续炎症反应，该研究收集了20多例接受MTX治疗的TAK患者，6个月以上治疗有效率为85%，而接受JAKi治疗的TAK患者，10%患者血管病变改善，更多患者处于维持病情稳定状态[11]。
后续，姜林娣教授又进行了JAKi与LEF的头对头研究，观察发现来氟米特、JAKi治疗大动脉炎疗效相似，使用低剂量激素维持治疗时JAKi的表现优于来氟米特[17]。
姜林娣教授期待未来可以看到不同的治疗策略，比如一些个例报道的：IL-17单抗、IL-12/23P40单抗、小剂量IL-2单抗等[18-19]。
姜林娣教授表示尽管现在有一些有效的治疗措施，但是临床中仍然可能遇到困难，比如患者的炎症得到了控制但是血管壁损害持续进展，因此，还需对该病进行深入机制研究，同时也提示大动脉炎的评估不单是血管炎症评估，还有血管壁损害、重要脏器损害的评估同样十分重要，内科联合外科系统治疗。
姜林娣教授最后对本场演讲进行总结：关于TAK仍然有许多未知需要探索，如血管损伤标志物，精准靶向治疗的生物学标志物，无论是患者还是临床工作者都需要更清晰的免疫细胞与分子机制，为未来治疗靶点提供方向。
专家简介
姜林娣教授
复旦大学附属中山医院风湿免疫科 教授 科主任 博士生导师内科基地教学主任中国医师学会风湿病学会常委 上海市医学会风湿病学分会候任主任委员，血管炎学组组长中国医师学会免疫吸附分会常务委员海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会常委兼痛风学组副组长、血管炎学组副组长中国康复医学会骨与关节及风湿病专业委员会常委复旦大学循证医学中心专家组成员复旦大学风湿免疫过敏中心副主任2019年荣获中国医师协会全国住院医师规范化培训“优秀带教老师”研究方向：大动脉炎、ANCA相关性血管炎、痛风、IgG4-RD
“医学界医生站”APP秉持“服务医者，改善医疗”的初心不间断更新7年余，风湿领域沉淀着大量各路大神的精心分享，择优纳入专栏，目前指南解读43+、用药干货63+、经典病例142+……
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本文首发：医学界风湿免疫频道本文作者：王大宝本文审核：姜林娣教授
责任编辑：芋子
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