风湿病患者肿瘤风险会增加！且听张文教授详解其中缘由
2023/4/17 20:05:22 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
追根溯源，免疫才是始作俑者
撰文｜范智华
你是不是也注意到了这一现象：风湿病患者肿瘤发生率增加，而恶性肿瘤的副肿瘤综合征又可表现为风湿病相关症状。如皮肌炎、硬皮病等风湿性疾病不仅在恶性肿瘤中高发，还可以表现出副肿瘤综合征。
风湿病与肿瘤一直有着千丝万缕的关联，诸如环磷酰胺等用于长期治疗风湿病的药物，剂量较大时可增加肿瘤风险。而肿瘤的免疫治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂又可能发生风湿病相关不良反应。同为免疫相关疾病，肿瘤免疫治疗与风湿性疾病治疗至今存在着微妙的平衡。
近期，在刚结束的中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议中，北京协和医院张文教授以——风湿性疾病与肿瘤为主题，分别从共病情况、发生机制、治疗引发的疾病相互诱发几方面为我们解密了风湿性疾病与肿瘤的联系。
风湿病患者的肿瘤风险增加!
与普通人群相比，风湿病患者的肿瘤风险增加。不同风湿病发生肿瘤的类型和风险程度各不相同，例如，系统性红斑狼疮(SLE)发病率为0.7%-11.4%、干燥综合征(SS)约为3%、硬皮病(SSc)约为6%、特发性炎性肌病(IIM)最高可达30%。
张文教授首先分享了一项由北京协和医院开展的临床研究，共纳入8120例患者，随访了近20年5种主要风湿免疫病[SLE、类风湿关节炎(RA)、SS、SSc和IIM]患者的肿瘤发生情况。结果显示：
SLE患者主要为血液系统肿瘤和膀胱、妇科肿瘤。
SS患者非霍奇金淋巴瘤(NHL)显著增高。
IIM诊断的3年内，74.6%的患者确诊肿瘤。
RA患者可发生多种肿瘤，包括NHL、妇科泌尿道肿瘤、甲状腺和肺癌。
SSc发生宫颈癌、肺癌和乳腺癌的风险增加[1]。
此外，副肿瘤性风湿病，即肿瘤表现为风湿病，也有一定概率发生。副肿瘤性风湿病可以分为以下四大类型：
1.副肿瘤骨关节病，包括肿瘤性多关节炎、RS3PE、掌筋膜炎伴多关节炎、淀粉样关节炎、肿瘤诱导的骨软化症、肥厚性骨关节病；
2.肿瘤相关炎性肌病，包括皮肌炎、多发性肌炎；
3.肿瘤相关血管炎(占所有血管炎2%-5%)，包括白细胞破碎性血管炎、风湿性多肌病样综合征、系统性中血管血管炎；
4.其他，包括自身免疫和自身炎症综合征 (慢粒单白血病)、嗜酸性筋膜炎。
追根溯源，免疫才是始作俑者
张文教授介绍到，风湿病合并肿瘤的相关因素可分为保护因素和危险因素两大类，诸如SS的淋巴细胞减少、LCV血管炎等是危险因素，而炎性肌病的雷诺现象、AAV血管炎等为保护因素。
那么，究竟是什么搭建了风湿病与肿瘤的桥梁？张文教授总结到，风湿病患者发生肿瘤的可能机制主要有以下五点[2]：
1.基因易感性：大多数结缔组织病与肿瘤之间无共同的易感基因。
2.慢性炎症诱发肿瘤：如SSc的慢性纤维化对皮肤、肺和胃肠道的肿瘤有诱发因素。
3.机体免疫功能紊乱：如肿瘤的免疫逃逸。
4.免疫低下导致病毒感染：如狼疮患者易感HPV，从而诱发官颈癌。
5.治疗相关：如环磷酰胺长期使用可增加泌尿系统肿瘤风险。
肿瘤引发风湿病综合征的机制则主要包括肿瘤治疗相关，即肿瘤免疫治疗相关不良反应 (iRAE)和副肿瘤综合征(一种交叉免疫反应)。即肿瘤抗原诱发宿主产生抗体或致敏淋巴细胞，机体抗肿瘤的同时出现针对自身组织的免疫应答。此时，肿瘤细胞释放的物质 (激素、肽、抗体) 诱发风湿样症状。
合适治疗方式可降低肿瘤发生风险
如果说，免疫是风湿病与肿瘤相互诱导的始作俑者，治疗则是改变风湿病与肿瘤动态平衡的砝码，促使两种疾病相互促进。
环磷酷胺治疗的膀胱毒性已被普遍认同，张文教授指出，应用环磷酰胺时，应着重关注累计剂量，平衡获益-风险比。[3]
TNF抑制剂(TNFi)已被应用于许多风湿病的治疗，有研究证实使用依那西普淋巴瘤发生率与未接受TNFi治疗患者相似。无独有偶，英国的一项研究显示，使用TNFi治疗与未使用的患者实体肿瘤的发生率没有差别。因此，截止到目前的数据，TNFi的应用未增加患肿瘤的风险。[4-5]
关于JAK抑制剂，RA的真实世界证据 (RWE) 和随机对照过验 (RCT) 队列均显示，对于RA患者，与TNFi治疗相比，托法替布治疗未增加恶性肿瘤的风险，但由于该类药物上市时间约10年，仍需观察更长的时间进行评估。因此，中国专家共识中指出，JAK抑制剂不宜用于已合并恶性肿瘤的患者。[6-7]
张文教授指出，免疫检查点在自身免疫和肿瘤中扮演了不同的角色，在肿瘤中可抑制T细胞抗肿瘤作用，增强肿瘤进展和浸润，并与更差的临床结局相关。反之，在自身免疫病中，免疫检查点则会降低促炎性反应，减少局部和全身组织炎症，维持组织耐受性。因此，在免疫治疗时，可能会打破免疫平衡，出现肿瘤免疫治疗相关不良反应 (irAEs) 。[8]
irAEs的临床表现非常多样，可累及多系统，对肿瘤科和风湿科医生均是巨大的挑战。其中，皮肤病变最常见，包括皮疹、白瘾风和皮肤瘙痒等。消化系统可见胃肠黏膜炎症和肝脏不良反应，也有ICIs相关肺炎及心肌炎等心肺疾病发生的可能性。
风湿性irAEs 主要分为两大类，一种是新发的关节炎或结缔组织病，包括风湿性多肌痛、银屑病关节炎、RS3PE、SS、SSc、IIM等，另一种是已有风湿性疾病或结缔组织病的加重或再发。
值得注意的是，在治疗风湿性irAEs的同时，还需同时考虑到肿瘤本身的治疗。张文教授在此总结了风湿性irAEs的治疗原则：
1.早发现，正确诊断，根据病情严重程度和受累脏器而定。
2.对于既往有风湿病的患者，在使用ICIs之后疾病复发或加重者，首先应建议患者暂停使用ICIs，参考传统风湿病的治疗原则，根据患者的脏器受累严重程度决定激素及免疫抑制剂用量。
总结
1.AID患者发生肿瘤的几率较普通人群偏高。
2.肿瘤风险高的风湿病，如肌炎、SSc等应注意肿瘤筛查。
3.免疫检查点抑制剂治疗肿瘤发生的风湿性相关不良反应显示肿瘤和风湿病存在的微妙平衡。
4.风湿病患者合并新发恶性肿瘤患者时，两科医生应协作决策。
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参考文献：[1]Zhou Z， et al. Cancer Commun (Lond). 2022，42(5):435-446[2]Rheum Dis Clin North Am. 2020 Aug;46(3):417-427[3]Monach PA， Arnold LM， Merkel PA. Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a src="/asp/image.asp?m=0&w=gh_17f021ebef47&u=https%3a%2f%2fmmbiz.qpic.cn/mmbiz_gif/1M5YTmIPqarF1jibp0KibLJolerYLrXERDtqKgcgmSMMO07P0piacqdnYxHSyEcibibyVsOwBDcwRibxibHAGlpOAiajiaw/640&wxfrom=5&wx_lazy=1" />
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