难治性RA并非无解，EULAR这些建议太有用了！
2023/4/18 20:24:25 医学界风湿免疫频道

     *仅供医学专业人士阅读参考

     多难治才叫难治性RA？

     撰文｜小码达

     2021年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)正式定义了难治性类风湿关节炎(D2T-RA)。

     在全球，难治性RA在RA中的占比达5%-20%，推崇对RA进行早期干预，以阻止RA发展为难治性RA。

     关于难治性RA的应对策略参见2021 EULAR D2T-RA指南的2个总体原则和11个考虑要点(PtCs)。

     虽然RA早在公元前4500年就已经被发现，但直到17世纪人们才把它与痛风和其他关节炎区分开来，并开始对其进行比较系统的研究。

     1951年，甲氨蝶呤(MTX)治疗RA的开山之作面世；

     1963年和1964年，强直性脊柱炎(AS)和银屑病关节炎(PsA)分别从RA中独立出来；

     1983年发表的首篇治疗RA双盲对照研究，和1985年发表的首次安慰剂对照RA治疗临床研究，使得RA治疗取得显著进步；

     生物靶向药(以TNF-α为代表)和小分子人工合成靶向药(JAKi等)的引入，更是奠定现代治疗RA的基础，使之成为一种可控的疾病。

     然而，难治性RA仍然是临床治疗中的难题，也给患者带来巨大的负担。4月1日，中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议在西安召开，北京协和医院风湿免疫科赵岩教授在会上分享了难治性RA的概念和应对策略，现整理如下。

     难治性RA=难以治疗的RA？

     难治性RA(Refractory RA，RRA)是一个宽泛动态的概念，传统上指应用所有可用疗法后，仍表现持续的疾病活动。随着可用疗法不断增加，其定义会不断变化。

     而难以治疗的RA(Difficult to treat RA，D2T RA)则多用于描述使用多种DMARDs治疗、且由于疾病活动、共病和禁忌症等因素导致治疗困难的RA。

     Q:

     D2T RA患者接受一年以上DMARDS治疗后，疾病活动度评分应为多少？

     A:

     A、DAS-28评分仍高于5.1分的患者

     B、DAS-28评分仍高于3.2分的患者

     C、DAS-28评分仍高于2.6分的患者

     快来验证你选的对不对吧～

    

     由于D2T RA范围更广，能最好地覆盖可能的临床场景，因此常选择D2T RA代表难治性RA。

     2021年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)正式定义难治性RA(D2T-RA)，包括以下3个标准，缺一不可：

     (1)治疗失败史

     按EULAR指南的推荐治疗，且应用csDMARDs治疗失败(排除禁忌症后，又经历≥2种作用机制不同的bDMARD/tSDMARD治疗失败)。

     (2)疾病活动/有症状的特征

     存在以下至少一种提示疾病活动或进展的表现：

     中度及以上疾病活动度(根据包括关节计数在内的复合评分标准判断，如DAS28-ESR>3.2或CDAI>10)；

     相关体征(包括急性期反应物和影像学体征)或提示有活动性疾病症状(关节相关或其他)；

     减停糖皮质激素困难(<7.5mg/d泼尼松或相当剂量)；

     放射学进展迅速(伴或不伴活动性疾病症状)；

     根据上述标准疾病控制良好，仍存在导致生活质量下降的RA疾病症状。

     (3)临床认知

     指风湿科医生和患者认为体征或症状的管理存在困难。此标准定义以疾病为中心，主要用于研究，并为相关免疫抑制治疗决策提供信息(因指南的关注终点在临床意义，因此EULAR工作组一致同意纳入这一条较为主观的标准)。

     难治性RA并不少见

     RA的全球患病率为0.24%(图1)，在我国，RA患病率为0.42%，据推算我国现有RA患者约500万人，男女患病比率约为1：4。在全球，难治性RA在RA中的占比达5%-20%(异质性较大，可能与地域、研究偏倚和样本量相关)。

    

    图1 RA的全球患病分布

     横断面研究显示，难治性RA患者的临床特征包括：女性占比更大、病程更长、初始治疗延迟、类风湿因子(RF)阳性率更高、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体阳性率更高、年龄更大等。

     另一项探究难治性RA危险因素的研究纳入了152名RA患者(难治性RA=52，非难治性RA=100)，结果显示，相较于非难治性RA患者，难治性RA患者的疾病负担显著增加，表现为：身体功能和生活质量更低、疲劳和疼痛程度更严、体力活动水平更低。此外，近60%的难治性RA患者完全无法工作，而非难治性RA患者的这一比例仅为17%。

    

    图2 推崇对RA进行早期干预

     值得注意的是，早期低剂量糖皮质激素同样是难治性RA的危险因素。FIRST注册队列的回顾性研究发现，使用GC≥3mg/d的患者与对新b/tsDMARD反应差显著相关，提示低剂量GC是难治性RA的危险因素。这一结果强调了使用最小剂量糖皮质激素的重要性，同时考虑到其使用的益处(感染与不良事件)。

     同时，研究者发现对>2种csDMARD和(或)≥4种b/tsDMARD治疗失败的难治性RA患者对新的b/tsDMARD治疗反应可能较差。

     PRAIRl研究是预防RA发展的首次尝试，其研究结果显示利妥昔单抗治疗较安慰剂可显著延缓RA风险人群的关节炎发展。

     另一项关于RA预防的TREAT EARLIER研究结果表明：甲氨蝶呤在关节炎前期症状和亚临床炎症阶段开始使用，并不能阻止临床关节炎的发展，但改变了病程，且MRI检测到的炎症、相关症状和损害与安慰剂相比持续改善。

     难治性RA应对有“招”

     2021年，EULAR发布了首个关于难治性RA治疗的指导建议。该指南共制订了2个总体原则(图3)和11个考虑要点(PtCs)(图4)，涉及RA的诊断、炎性疾病活动的评估、药物和非药物干预、治疗依从性、功能残疾、疼痛、疲劳、目标设定和自我效能以及共病的影响。(1)总体原则

    图3 总体原则

     总体原则A

     强调了PtCs和EULAR定义的难治性RA之间的关系，即所有关于RA管理的总体原则和EULAR建议也适用于难治性RA。

     总体原则B

     认为在调整DMARDS治疗之前，确认是否存在RA疾病活动至关重要。这是因为临床表现或症状的持续不是由RA疾病活动引起，DMARDs治疗很可能无效，并可能导致多种b/tsDMARDs治疗失败。

     而且即使RA无疾病活动，但伴随的纤维肌痛、骨关节炎和心理状况、依从性差和共病(如感染和恶性肿瘤)也可能导致难治性疾病状态。当确定存在炎症活动时，也应考虑是否还有这些因素的作用。

     专家一致认为，无炎症活动的情况下，DMARDs治疗不应升级，需考虑谨慎减量。

    

    图4 11个考虑要点

     指南指示，在治疗难治性RA的过程中，应注意以下四个方面：疾病活动、治疗耐药性、非药物治疗和治疗目标，以及共病管理。

     在实际诊疗过程中，医生可能会高估疾病活动度，因此，超声检查可作为有效的疾病活动度评估工具，更接近“真实”的炎症活动度。为了提高治疗效果，可以更换不同作用靶点的b/tsDMARD，使用最大剂量，以优化药物治疗依从性。

     此外，为了改善生活质量，建议向患者提供适当的教育和支持，增加运动、教育、心理和自我管理的非药物治疗，以及提高患者自觉管理疾病的能力。

     最后，还要注意管理可能影响b/tsDMARD使用的共病，以及影响生活质量的共病。

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     本文整理：小码达

     本文责编：芋子

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