Lancet子刊重磅研究：秋水仙碱治疗骨关节炎无效！
2023/4/20 19:44:56 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
痛风关节炎专用药秋水仙碱应用于骨关节炎，是否宝刀未老，体现较强疗效？
撰文｜美惠
骨关节炎(OA)是最常见的关节炎，是老年人致残的首要病因。据世界卫生组织统计，在全球60岁以上的人群中，有近10%的男性和18%的女性患有OA。其中，手OA最为常见，大约一半的女性和四分之一的男性会在85岁时患上手OA，手OA显著降低生活质量。
无药可治——OA治疗中的尴尬处境
长期以来，OA被认为是一种关节软骨磨损导致的疾病，但近年来已逐步认识到OA是一种累及全关节的疾病，甚至可累及关节周围肌腱、肌肉、韧带等。
目前OA传统的治疗方法有：止痛药、激素、外敷、理疗和手术，但都是以尽量延缓病情发展恶化为目的，缓解患者的痛苦，但达不到治本的目的，也存在诸多局限性和缺点。
OA的治疗处于极其尴尬的境遇，“无药可医”可以一言以蔽之。目前还没有药物疗法来治疗或预防OA。随着人口老龄化，寻找有效的治疗方法迫在眉睫。
秋水仙碱是一种抗炎药，广泛用于治疗痛风性关节炎，其对治疗OA的疗效一直存在着一些矛盾和争议。
COLOR研究：秋水仙碱治疗手OA无益处，甚至增加不良反应
近期The Lancet Rheumatology发表一份单中心、双盲、随机对照试验COLOR研究成果[1]。研究者比较了手OA患者中秋水仙碱和安慰剂治疗的有效性和安全性，厘清了秋水仙碱在治疗手OA中并无益处，甚至发现秋水仙碱会增加患者不良事件的发生。
纳入标准：
在这项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究人员从丹麦的一家门诊招募了患有症状性手OA和手指疼痛至少40mm (VAS评分)的成年人。在2021年1月15日至2022年3月3日期间，对186人进行了资格筛选，以纳入时手指疼痛最严重的手为治疗目标。
参与者被随机(1:1)分配到0.5 mg秋水仙碱组或安慰剂组，每天口服两次，持续12周，按BMI(≥30kg/m2)、性别和年龄(≥75岁)分层。主要终点是从基线到第12周目标手指的疼痛变化，在VAS评分表上评估，预先指定的最小临床重要差异为15mm。从基线到第12周，秋水仙碱组手指疼痛的平均变化为-13.9 mm，安慰剂组为-13.5 mm，无统计学差异。
在秋水仙碱组中，50名参与者中36名(72%)发生了76起不良事件，1起严重不良事件(偏头痛发作导致住院)。
在安慰剂组，50名参与者中有22名(44%)发生了42起不良事件，2起严重不良事件(胆囊炎和丙氨酸转氨酶浓度升高，发生在同一名患者中)。
总之，该研究表明，对于疼痛性手OA患者，用0.5 mg秋水仙碱治疗12周，每天两次，并不能有效缓解疼痛，而且秋水仙碱治疗与更多不良事件相关。此研究解决了目前秋水仙碱能否用于治疗手OA的争议和矛盾。
“前车之鉴”——COLAH研究：秋水仙碱对减轻手OA疼痛无效
早在2021年发表在Osteoarthritis and Cartilage杂志中的COLAH研究[2]，首次探讨了秋水仙碱对于缓解手OA疼痛的疗效。该项为期12周的随机双盲安慰剂对照临床试验中，参与者以1:1的比例随机被分为每天两次0.5毫克秋水仙碱组和安慰剂组。
最终，59名参与者完成了研究(秋水仙碱N=28，安慰剂N=31)。基线时VAS评分无显著差异(秋水仙碱组61±17mm，安慰剂组64±17mm)。12周时VAS评分组间差异为7.6 mm(95% CI -3.5~18.7, p=0.18)。在基线或第12周，两组之间的任何次要结果均无显著差异。
图 2 COLAH研究的主要结果：每个时间点的平均VAS(双手)
在整个16周的研究中，34名参与者经历了不良事件(安慰剂组12人，秋水仙碱组22人)。秋水仙碱组的9名参与者出现了对研究药物的不良反应，发生了20个不同的不良事件，包括恶心、呕吐、腹泻和肌酸激酶升高。
总之，该研究表明，每天1.0 mg秋水仙碱治疗12周对OA相关的手疼痛没有影响。然而该试验受到样本量小、疼痛效应估计精度低以及缺乏手OA炎症特征参与者比例信息的限制。但此次柳叶刀发布的最新研究为此结论提供了有力的证据。
明日黄花——秋水仙碱治疗OA效果仍未知
为何治疗急性痛风性关节炎的秋水仙碱会被搬入治疗OA的议程？秋水仙碱是一种古老的药物，从秋水仙属植物中提取。秋水仙碱发挥作用的机制主要是抑制炎症反应。
通过抑制中性粒细胞功能(粘附、募集、激活和颗粒释放)、血管内皮生长因子的产生和内皮细胞增殖来下调炎症通路。
促进树突状细胞的成熟，以充当抗原提呈细胞，并通过阻碍NLRP3炎症小体和CASPASE-1的激活来调节先天免疫。
通过与toll样受体相互作用调节先天免疫反应[4]。
图 3 秋水仙碱抑制炎症的机制
由于秋水仙碱在焦磷酸钙沉积病、白塞病、家族性地中海热等疾病中的应用，使得风湿病专家对秋水仙碱非常熟悉，也被尝试用于治疗OA。
尿酸与OA的关系早已被研究者们注意到，并提出了两者之间的病理联系。在一项针对无临床痛风的OA受试者的研究中，经影像学测量，滑液尿酸水平与IL18、IL1β和OA严重程度之间存在强正相关[3]。这表明单钠尿酸可能促进OA中软骨退化的起始或发展。此前也有9项随机对照试验表明，秋水仙碱在治疗膝骨关节炎方面有疗效。
因此，秋水仙碱能否成为治疗OA的药物仍需进一步研究。
总结
在最新这项COLOR研究中，研究者发现12周后，每天1.0 mg秋水仙碱对OA相关的手部疼痛没有影响。该研究和2021年的COLAH研究结果一致。
此外，秋水仙碱治疗与更多的不良反应相关，高达72%的秋水仙碱组参与者发生了不良反应。
该项研究进一步为秋水仙碱不适合在适应症外治疗与手OA相关的疼痛提供了循证证据。本研究的数据可以与以前秋水仙碱治疗OA的试验数据进行荟萃分析，以证实结论。然而，秋水仙碱是否可能在特定的人群中发挥作用仍有待调查。
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参考文献：[1]Anna D?ssing, et al. The Lancet Rheumatology, 2023. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(23)00065-6.[2]Davis CR, et al. Osteoarthritis Cartilage. 2021;29(2):208-214. doi:10.1016/j.joca.2020.11.002[3]Denoble AE, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:2088–93.[4]Leung YY, et al. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(3):341-350. doi:10.1016/j.semarthrit.2015.06.013
本文责编：芋子
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