10岁开始“怪病缠身”，22岁那年差点“失明”！真凶竟是......
2023/4/21 20:00:15 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士参考
男孩遇冷发热、皮疹、头痛伴视觉听力损害，是什么病？
01.患病12年后，四舍五入算个“盲人”
小A是个22岁的大男孩，但他一直深受疾病的困扰。10岁左右的时候，他就开始出现莫名其妙的发热，多在凌晨四五点钟，冬季更多见，体温最高不超过38℃，一般很快能自行消退，但疲倦明显。小A总是断断续续出现这样的情况，有时伴有结膜充血、有时伴有双腿风团样皮疹。
为此，小A去过多家医院，检查只发现白细胞偏高，有时可高达20×109/L甚至以上，也做过两次骨穿，结果都没有明显异常。
16岁的时候，小A开始觉得视物模糊，视野内有黑点，随后视力逐渐下降，听力也有下降，但病程中没有出现复发性口腔、外阴溃疡，无口眼干、雷诺现象，也没有咽痛、光敏、咳嗽、呼吸困难、腹痛、腹泻等风湿免疫性疾病相关的明显症状。虽然四处求医，但一直没有找到明确的病因，小A的病情也一直没得到有效控制。
几年后，小A在大学毕业体检时，检查出视乳头水肿，视神经萎缩。他去了眼科就诊，检查提示双眼结膜充血。
最佳矫正视力：右眼指数，左眼0.05。瞳孔对光反应迟钝，右眼相对传入性瞳孔障碍(RAPD)阳性。
眼底检测示：视乳头边界欠清，色苍白，视盘周围血管闭塞，网膜平，黄斑中心反光好。视野检测示：双眼中心视野全缺损(图1)。
换句话说，小A四舍五入算个“盲人”了(图1cd深色部分为缺损视野)。
图1. 眼底和视野检查
医生于是进一步查了头颅MR平扫、头颅MRV、头颅SWI，均未见明显异常，DSA也证实了头颅血管无明显异常；胸部CT提示两肺纹理增多；肌电图未见明显异常。
实验室检查结果提示，血常规：WBC 15.27×109/L，Hb 135g/L，PLT 358×109/L。C-反应蛋白 72.52mg/L，血沉49mm/h。肝肾功能、电解质正常。免疫检查相关指标均为阴性。IgG 21.5g/L，IgG4 2.31g/L，IgA 6.76g/L，IgM 1.25g/L，IgE 316.8ng/ml。免疫固定电泳阴性。感染指标、肿瘤标志物阴性。
此外，由于小A有头痛，遂做了腰穿，医生发现他的脑脊液压力特别高，达到320mmH2O，脑脊液实验室检查无特殊。
经甲强龙80mg qd静滴，甘露醇降颅压治疗数日，小A的发热好转，皮疹、头痛消失，双眼视物也有所改善，一周后复查脑脊液压力降至270mmH2O。 事实上，小A年纪轻轻，也没什么基础疾病，家里人也从未有过类似的疾病。查体发现杵状指、双足底皮肤干燥脱屑(图2)，但四肢关节无肿胀及压痛。
图2. 双足底皮肤干燥脱屑
那么，小A到底是什么病呢？
02.临床表现“五花八门”，如何才能最终解释？
进一步病情分析，我们需要解开这几个问题：
■ 患者的视神经萎缩与颅内高压是否有关？
结合眼科、神经内科的多学科意见，根据患者眼底改变，判断患者的视神经萎缩为继发性视神经萎缩，进一步根据视野缺损模式，判断是由于长期慢性颅高压所继发。
■慢性颅高压的原因是什么？
患者的头颅MR、DSA等检查排除了占位性病变及血管狭窄等因素，脑脊液检查排除了感染因素，那么患者的颅高压很可能是由于慢性无菌性脑膜炎。
■患者后来出现的症状(视物模糊、听力下降)与之前的症状(发热、皮疹、关节痛)能否一元论解释？
该患者的病例特点：
(1)青年男性，儿童期起病，病程长。(2)多系统受累，症状包括发热、头痛、皮疹、关节痛、结膜炎，还有视听损害，慢性无菌性脑膜炎。症状发作常在凌晨出现。(3)体格检查发现杵状指、足底角化过度，其他无明显异常。(4)白细胞、炎症指标高，ANA、ANCA、抗磷脂抗体阴性，头颅血管未发现明显血栓。
患者的系统受累、间断发热、皮疹、结膜充血、关节肿痛，都是风湿科比较常见的表现，但似乎又没有一种常见的风湿科疾病可以完美匹配患者所有的临床表现。
综上所述，该患者主要的鉴别诊断可排除：
(1)感染、肿瘤：病程长达十余年，基本排除感染或肿瘤性疾病；
(2)自身免疫性疾病：患者ANA、ANCA等自身抗体均阴性，基本排除自身抗体阳性的自身免疫性疾病；
(3)血管炎：可以有多系统累及，可以检测不到自身抗体。尤其白塞病，但患者缺乏白塞病典型表现，暂不考虑。
(4)IgG4相关性疾病：患者虽有轻度的IgG4升高，但发病年龄、病程、症状都不典型，不首先考虑IgG4相关性疾病。
(5)其他：包括Whipple病以及少见的像周期发热性疾病等自身炎症性疾病。但Whipple病可以有发热、头痛、视神经病变、关节炎等症状，但结合患者的病程及缺乏肠道表现，症状不典型，暂不考虑。
考虑到这了，该患者恰好是儿童期起病，反复间断低热，这是不是提示我们需要考虑其他自身炎症性疾病？
03.排除一切不可能，基因测序来“揭秘”
自身炎症性疾病是一组罕见的遗传性疾病，可以进一步做基因检测以明确。经全外显子测序小A的NLRP3基因存在新发的点突变，1049位碱基胞嘧啶C突变为胸腺嘧啶T，从而使蛋白质氨基酸序列第350位的氨基酸从苏氨酸变为甲硫氨酸(图3)。
图3. 基因测序结果
NLRP3基因突变？小伙伴们是不是逐渐恍然大悟啦!
这种基因突变与一类自身炎症性疾病直接相关，小伙伴们想起来它是什么了吗？小A究竟患的什么病？
参考来源：[1]Levy, R, Gerard, L, Kuemmerle-Deschner, J, et al, Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry, Ann Rheum Dis. 2015, 74 (11): 2043-2049
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：薛知新医师
责任编辑：芋子
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