炎症风暴为何可怕？一文详解它如何「杀死」免疫系统
2023/4/23 20:11:21 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
成人炎症风暴与自身炎症性疾病从分子机制到治疗策略
撰文｜姚小燕
近期，中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议(CRA)于陕西省西安市隆重召开。来自全国各地的风湿病学专家齐聚一堂，围绕风湿病学的诊疗进展开展了精彩的学术分享。会议上，北京协和医院风湿免疫科沈敏教授就《成人炎症风暴与自身炎症性疾病从分子机制到治疗策略》这一论题进行性了分享。
炎症风暴综合征是什么？
炎症风暴一般指的是不受控制的炎症反应，炎症风暴与各种病理有关，可见于移植物抗宿主病(GVHD)、CAR-T治疗、病毒感染(如CMV、EBV、SARS-CoV、CoVID-19)诱发、系统性红斑狼疮、成人Still病、幼年特发性关节炎等，患者往往病情较重，治疗也非常棘手，是临床诊疗的难点。以系统性红斑狼疮为例，患者除了出现免疫复合物沉积相关的表现以外，还可以表现出严重的炎症反应趋势，甚至可出现嗜血综合征(MAS)。
不同形式的炎症风暴综合征主要分以下三类：
病原诱导的炎症风暴综合征；治疗相关的炎症风暴综合征(如Cart T治疗)；遗传相关的自身炎症性疾病(如原发性的嗜血综合征)。
本次分享的重点集中在遗传相关的成人发病自身炎症性疾病。细胞因子炎症风暴综合征通常被描述为过度激活的免疫系统引起的一系列临床表现，包括发热、头痛、乏力、纳查等全身症状，也可出现肝脾淋巴结肿大、全血细胞下降、关节痛、皮疹、红斑、肝衰竭、肾衰竭、低血压、肺水肿、谵妄、意识模糊、恶心呕吐等全身多个系统的症状。虽然引起炎症风暴的原因有很多，但不同的疾病到了炎症风暴期的临床症状往往比较相似。
炎症风暴的发病机制和治疗靶点
尽管炎症风暴在组织损伤和多器官衰竭中发挥作用，但对其潜在的分子机制缺乏系统的了解。近年来人们越来越关注到了细胞程序性死亡，一种新发现的促进炎症细胞程序性死亡途径——PANoptosis(泛凋亡)，由最近发现的名为PANoptosome的细胞质多聚体蛋白复合物控制。
PANoptosome可以同时参与程序性细胞死亡的三种关键模式：焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡。PANoptosome成分与多种人类疾病有关，包括自身炎症性疾病、神经退行性疾病、癌症、微生物感染和代谢疾病。
下图显示了甲流病毒感染后，泛凋亡小体PANoptosome内的ZBP1蛋白和RIPK 3结合后，可引起坏死性凋亡，同时激活CASP1和CASP3/7，然后引起炎症性细胞的凋亡和焦亡。
图1 甲流病毒感染后炎症细胞凋亡的路径
固有免疫是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线，主要通过模式识别受体(PRRs)识别病原体相关分子模式(PAMPs)或内源性的损伤相关分子模式(DAMPs)，导致NF-kB/MAPK/IRF3-IRF7的活化，激活下游信号通路，从而引起炎症细胞因子大量的释放而产生炎症。
此外，炎症小体的持续激活也是自身炎症疾病重要的机制。目前研究较广泛的炎性小体主要有NLRP1?NLRP3?NLRC4?NLRP6?NLRP12?黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)炎性小体等?
图3 RIPK1的蛋白结构
如下图所示，标绿色部分是FDA已批准的治疗炎症风暴相关疾病的药物。蓝色部分是正在进行的临床试验或者治疗反应不一致的药物。总的来说：
IL -1拮抗剂主要被批准用于成人Still病、幼年特发性关节炎、家族性地中海热 、遗传性cryopyrin相关性周期性综合征等；
IL-6拮抗剂主要被批准用于Cart-T治疗后炎症风暴疾病、Castleman′s病、幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎等；
Anti-IFN-γ被批准用于噬血细胞综合征；
Jak抑制剂也被批准用在COVID-19、移植物抗宿主病、幼年特发性关节炎等疾病中。
表1 炎症风暴相关疾病治疗药物
遗传相关的成人发病自身炎症性疾病
1、NLRC4炎性小体病
NLRC4炎性小体可通过ASC或NLRC4蛋白的CARD结构域募集pro-caspase-1，使两个相邻的pro-caspase1发生自身水解，产生具有活性的caspase-1，分泌成熟的IL-1β和IL-18，引起炎症反应。IL-18是NLRC4炎性小体病中非常有代表性的炎症因子，因此IL-18的拮抗是NLRC4炎性小体病的重要治疗靶点。
目前研究较多的NLRC4炎性小体病主要有3种表型，分别为自身炎症伴婴儿小肠结肠炎(AIFEC)、新生儿多系统炎症性疾病(NOMID)和家族性寒冷性自身炎症综合征4(FCAS4)。
表2 NLRC4炎性小体病
疾病
表型
特点
临床表现
NLRC4炎性小体病
AIFEC
是一种慢性炎症性疾病，和自身炎症性婴儿小肠结肠炎和反复发生巨噬细胞活化综合征相关，可伴有可危及生命的超急性发作
1.主要表现为发热、分泌性腹泻
2.外周血细胞计数降低、肝功能障碍、凝血功能障碍、血清铁蛋白显著升高和骨髓噬血细胞现象等MAS表现
3.血清IL-18明显升高(常>104pg/ml)。
NOMID
属于冷炎素相关周期性综合征(CAPS)中的一组疾病，既往认为与NLRP3基因突变有关
主要临床表现为发热、皮疹(尤其是荨麻疹)、关节炎、中枢神经系统炎症(感觉神经性聋、无菌性脑膜炎、脑积水、脑萎缩、智力发育迟滞等)
FCAS4
是另一组属于CAPS的疾病，同样与NLR P3基因突变有关
临床表现较NOMID更加轻微，主要表现为遇冷发生的一过性发热、荨麻疹、关节痛等症状
在缺乏针对NLRC4基因突变的特异性治疗的情况下，目前主要以下游炎症介质作为治疗靶点。经研究已证实有效的药物有重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、糖皮质激素、环孢素A、静脉输注丙种球蛋白，现正在进行临床试验的药物有重组IL-18结合蛋白和抗IFN-γ单克隆抗体。
2、RIPK1相关自身炎症性疾病RIPK1相关自身炎症性疾病包括RIPK1缺陷症(也称免疫缺陷57型伴自身炎症)和自身炎症伴阵发性发热和淋巴结肿大(也称切割缺陷RIPK1诱导的自身炎症、CRIA综合征等)。
表3 RIPK1相关自身炎症性疾病
疾病
表型
特点
临床表现
RIPK1相关自身炎症性疾病
RIPK1缺陷症
RLPK1双等位基因功能丧失性突变导致的严重免疫缺陷、淋巴细胞缺乏疾病
1.自身炎症、IBD、关节炎
2.由于炎症反应往往非常剧烈，患者病情往往非常重，近半数患者在儿童期死亡
CRIA综合征
由RIPK1杂合错义突变引起。RIPK1中间结构域切割位点324变异,使RIPK1无法被caspase-8切割，进而使激酶活性增强，最终激活细胞凋亡及坏死性凋亡
1.主要表现为周期性发热和淋巴结肿大、疼痛，甚至伴随严重的发冷、头痛或幻觉的发生
2.病程从儿童早期开始并持续整个成年期
3.即使在无症状时，有些患者体内的炎症标记物表达也都明显升高
沈敏教授团队最近也发现了一例RIPK1 相关自身炎症性疾病，但该患者的RIPK1基因突变位点并不在中间结构域切割位点，而在死亡结构域V646E结构域。但死亡结构域在RIPK1和RIPK3的结合过程中也扮演了很重要的角色，因此也同样也引起了自身炎症性疾病的表现。提取该患者的外周单核细胞(PBMCs)，发现该患者的PBMCs经细胞程序性死亡刺激后细胞存活率明显下降，PBMCs相关多条炎症通路(如：TNF-α和IL-1)被激活，通过转录组也发现了I型干扰素通路的激活。
图 PBMCs相关多条炎症通路激活
3、A20单倍剂量不足A20单倍剂量不足(haploinsufficiency of A20，HA20)是2016年由Zhou等首次报道并命名的单基因遗传性自身炎症性疾病，因报道的临床表现与白塞病相似，所以也被称为家族性类白塞病样自身炎症综合征。
因此，在基因诊断前需要临床医生有足够的甄别意识。与白塞病一样，HA20的临床表现可有口腔溃疡、生殖器溃疡、假性毛囊炎样、结节性红斑等皮疹、双眼葡萄膜炎、中枢神经系统血管炎改变等。
但HA20起病年龄更早，且多有阳性家族史，绘制家系图后可发现呈显性遗传。此外，部分HA20患者有低滴度的自身抗体阳性，可合并某些自身免疫病，而白塞病自身抗体大多呈阴性。对于疑诊为HA20的患者，应尽快完善基因测序，测序结果若提示无义突变或移码突变等导致的蛋白截短，结合临床表现可基本确定诊断。
4、GATA2蛋白相关疾病GATA2蛋白是激活造血的转录因子，其突变往往和造血系统疾病有关。GATA2蛋白具有两个锌指结构域，ZF-1和ZF-2。GTA2的这两个锌指结构域发挥不同的功能：N端锌指结构域(ZF1)所具有GATA基序与DNA结合，C端锌指结构域(ZF2)主要介导其与辅因子结合，并且稳定DNA的结合，目前发现的GATA2蛋白相关疾病的突变位点大部分都在这两个锌指结构域。
GATA2基因突变相关疾病包括Monomac综合征树突状细胞、单核细胞、B和NK淋巴细胞缺乏症家族性骨髓增生异常综合征(MDs)/急性骨髓性白血病(AM)、Emberger综合征等。
GATA2基因突变常和免疫缺陷、反复感染、骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病和白血病相关。而这类患者往往容易出现感染后噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)——一种危及生命的高炎症综合征。造血干细胞移植(HSCT)是GATA2缺乏症的一种潜在治疗方法。然而，由于经济问题和对移植后并发症风险的担忧，病例中的患者均没有接受HSCT治疗。
GATA2突变可能是成年患者出现复发性HLH和脂膜炎的根本原因。医生应该提高对这些特征的认识，以便对这种疾病做出早期诊断。事实上，嵌合体变异、基因表达差异等罕见的遗传现象增加了基因结果判读的难度。识别感染易感性、复发性和难治性HLH、皮肤表现和早期基因检查对于指导GATA2突变患者的正确管理至关重要。
总的来说，当患者出现无法用其他原因解释(如，感染或恶性肿瘤)的反复发作性或持续性炎症时，应怀疑是自身炎症性疾病，必要时完善相关基因检查。对自身炎症性疾病的认识和研究，有助于深刻理解炎症风暴研究分子机制，有助于选择精准治疗策略。对于怀疑自身炎症性疾病的患者，应该在炎症开始前及早重拳出击治疗。
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本文作者：姚小燕
本文责编：芋子
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