遇见毫无章法的发热、贫血患者，一定要注意血管里的这个“危险品”
2023/4/24 20:00:00 医学界风湿免疫频道

     *仅供医学专业人士阅读参考

    

     病情凶险的血栓性微血管病

     当遇到一个发热、贫血伴神经系统障碍的患者，看似症状毫无章法，可能是血栓性微血管病在作祟。在刚刚结束的2023年中华医学会风湿病学(CRA)年会中，北京协和医院王迁教授在“风湿-肾脏对话”专场中带来了血栓性微血管病的专题讲座。

     王迁教授首先从一个临床病例谈起。

     病例简介

     一个65岁的女性，主因“意识障碍10天，加重伴发热1周”入院。

     查血常规提示重度贫血，血小板减低，胆红素升高，以间接胆红素升高为主，伴乳酸脱氢酶升高，Coombs实验阴性，肾功能、凝血等未见异常，血涂片发现破碎红细胞，网织红细胞增多，球形红细胞，因此立即考虑血管内溶血性贫血，结合临床症状及其他辅助检查诊断为血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)、微血管病性溶血性贫血。

     TMA的病理特征包括毛细血管内微小血栓形成，内皮细胞损伤、内膜增厚、基质扩张，进而引起小动脉和毛细血管狭窄，红细胞机械系破碎。

    

     图1. TMA的病理特征

     TMA的介绍

     TMA是一组微血管阻塞性疾病，具有多种病因和致病机制参与，治疗方法和预后也不同，但是TMA具有上述病例共同的病理特征和微血管病性溶血性贫血、血小板减少及器官损害等临床表现。

     TMA包括多种疾病类型，主要包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、溶血性尿毒症综合征(HUS)和不典型溶血尿毒综合征(aHUS)3种疾病，此外还包括药物介导的TMA以及其他疾病继发引起的TMA，感染、遗传、补体、凝血、药物、代谢等因素均可介导该类疾病发生发展。因此，TMA还可以分为原发性TMA和继发性TMA两大类，原发性TMA主要包括TTP、HUS和aHUS等，继发性TMA主要由结缔组织病、移植、肿瘤、恶性高血压、妊娠和感染等引起。

    

    图2. TMA的主要类型

    

     图3. 原发性和继发性TMA的分类

     TMA的发病机制

     TTP、HUS和aHUS占据了TMA的主要类型，紧接着王迁教授分别介绍了这三种TMA的发病机制。

     TTP的发病机制主要与血管性血友病因子(VWF)裂解酶ADAMTS13酶活性缺乏有关，该酶活性缺乏导致VWF不能及时被降解，从而自发结合血小板引起微血管内血栓形成，进而引起微血管病性溶血和相应器官缺血缺氧功能障碍。其中遗传性TTP是由于ADAMTS13基因突变引起该酶活性缺乏，获得性TTP是由于产生了ADAMTS13抑制物进而引起该酶活性缺乏。因此如怀疑该病应做ADAMTS13活性和ADAMTS13抑制物检测。

    

    图4. TTP的发病机制

     HUS的临床表现和TTP很像，但是ADAMTS13活性和ADAMTS13抑制物通常未见异常，此外该病的肾损害更为明显，它可分为典型HUS即产志贺毒素HUS(ST-HUS)和非典型HUS(aHUS)。ST-HUS主要是由毒素损伤血管内皮细胞、肾小球系膜细胞和肾小管内皮细胞而引起肾损伤。aHUS主要是由于补体替代途径抑制因子基因突变、补体效应因子蛋白基因突变或抑制因子H抗体产生引起补体替代途径的过度激活参与了发病机制。

    

    图5. ST-HUS的发病机制

    

    图6. aHUS的发病机制

     TMA的诊断与评估

     随后，王迁教授讲解了TTP、HUS和aHUS的诊断和评估方法。

     TTP诊断

     目前TTP的诊断已经不再强调经典的五联征同时存在，只要患者有无法解释的血小板下降及血管内溶血性贫血，ADAMTS13酶活性下降、ADAMTS13抑制物或IgG抗体存在就可以诊断，疑似患者可采用PLASMIC评分表进行危险度评估，根据评估后的危险度按照指南进行相应处理。

    

    图7. TTP的诊断评估

    

    图8. 2022年中国的TTP诊疗指南

     TTP鉴别应注重鉴别是遗传性TTP、原发获得性TTP还是继发活动性TTP，此外还需要与DIC进行鉴别。

     (1)遗传性TTP：

     ADAMTS13活性<10%，抑制物阴性，相关基因异常；新生儿起病、家族史、首次妊娠孕中期起病；诱因：感染、脱水、疫苖、妊娠。

     (2)原发获得性TTP：

     ADAMTS13活性<10%，抑制物阳性；原因不明，无可解释的基础疾病，可能与HLA基因多态性有关。

     (3)继发活动性TTP：

     ADAMTS13活性<10%，抑制物阳性；有基础疾病，TTP是系统性疾病的一部分表现；结缔组织病、感染、妊娠、药物。

     aHUS的诊断主要依据经典的临床三联征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤以及血管内皮损伤引起的血管通透性异常相关损害，实验室检测需要进行补体蛋白基因突变和抗体的筛查。

    

    图9. aHUS的诊断

     TMA的治疗

     最后王迁教授讲解了TMA的治疗。

     TTP的治疗主要是进行血浆置换，一旦怀疑该病就应该立即启动血浆置换，20-40ml/kg/d，如果没有血浆置换的条件也可以先选择血浆输注，但是只能作为暂时的替代治疗，后面还是需要积极进行血浆置换治疗。此外，也可选择免疫治疗、生物靶向治疗。但是丙种球蛋白的免疫治疗仅用于难治性TTP或复发性TTP。生物靶向治疗可选择利妥昔单抗或卡普赛珠单抗治疗，但都不是首选。

    

    图10. TTP的治疗

     ST-HUS的治疗以支持治疗为主，不推荐抗生素治疗；此外血浆置换可用于严重的中枢神经受累患者。依库珠单抗可能对伴中枢神经系统受累的患者有益，但是缺乏随机对照研究。

    

    图11. ST-HUS的治疗

     aHUS的治疗一线选择依库珠单抗，在患者明确诊断前可进行血浆置换和免疫治疗，但不适合MCP突变导致的aHUS。

    

    图12. aHUS的治疗

     总结1、TMA是一组具有共同病理特征但病因、发病机制和治疗各异的综合征；2、TTP的发病机制核心是ADAMTS13活性缺乏，临床表现包括中枢相关表现、溶血和血小板降低，及时充分的血浆治疗是治疗成功的关键；

     3、HUS包括典型HUS和非典型HUS，发病机制与毒素或补体损伤血管内皮有关，临床表现以肾脏损害突出，治疗前者支持治疗，后者抗补体治疗；

     4、抗凝对TMA的治疗意义存在争议；

     5、TMA总体预后不良，CTD-TMA预后较好。

    

    图13.总结

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     本文首发：医学界风湿免疫频道本文作者：小小线粒体责任编辑：芋子

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