想改善风湿病的症状？维生素D可不能少！
2023/4/25 19:31:49 医学界风湿免疫频道

     *仅供医学专业人士阅读参考

    

     这篇研究说透了!

     撰文：妮娜

     维生素D是医生和患者都非常熟悉的一种类固醇，维生素D₃(胆钙化醇)大多由暴露于户外紫外线(UVB)后的胆固醇前体7-脱氢胆固醇 (7-DHC)合成，广泛参与人体的内分泌和免疫调节。

     对于健康人群，维生素D的补充主要依赖户外活动的日光照射，但对于不适宜光照的人群，如SLE患者，则需要采用膳食补充或营养剂补充；不同年龄人群的维生素D补充剂量也有差异。

     婴幼儿、年轻人、老年人以及孕妇到底每日推荐摄入多少维生素D？

    

     近期，Nature子刊上发表了意大利圣马蒂诺综合医院风湿免疫科专家对维生素D与自身免疫性疾病之间关系的回顾^[1]，让维生素D和风湿疾病间的关系变得更加清晰。

     循证：免疫炎症与维生素D不可不说的缘分

     1903年，丹麦学者尼尔斯·吕贝里·芬森(Niels Ryberg Finsen)因注意到光线放射可治疗寻常狼疮，并发明Finsen灯开展相应治疗计划而获得诺贝尔奖，这是维生素D与狼疮，也是与自身免疫性疾病的第一次交集^[2]。

    

    图1 Finsen灯光疗

     随后的近百年时间里，维生素D在免疫调节中的核心作用逐渐受到学界认可。维生素D的活性形式——1,25-二羟基维生素D[1,25(OH)₂ D₃]可与维生素D受体结合，学界在多种免疫细胞谱系(如单核细胞、树突细胞和活化的T细胞)中发现维生素D受体，表明维生素D在先天性和适应性免疫系统中发挥着广泛作用^[3]。

    

    图2 维生素D3对先天免疫和适应性免疫的影响

     一系列证据表明补充维生素D可以改善炎症或缓解自身免疫性疾病(图2)。

     1,25(OH) ₂ D₃已被确定为抑制树突状细胞分化和成熟的主要因素，可抑制共刺激分子HLA-DR、CD40和CD80的表达，从而降低这些细胞在T细胞活化中的抗原呈递功能^[1]。

     1,25(OH) ₂ D₃通过抑制巨噬细胞产生IL-12，从而介导Th1型炎症、抑制IL-23和IL-6，减少IFNγ和 IL-17的产生。IL-12的抑制也促进了Th2型炎症细胞的发展，导致IL-4、IL-5和IL-13的产生增加，从而进一步将免疫平衡转移到Th2型反应中^[1]。

     研究显示，使用1,25(OH) ₂ D₃处理树突细胞实际上可以诱导CD4 ⁺、CD25 ⁺ 、T_reg细胞合成抗炎细胞因子IL-10，并可以抑制其他T辅助细胞亚型的发育(例如在银屑病、 狼疮和系统性硬化症中发挥核心作用的Th17细胞)^[1]。

     在炎症条件下，研究者发现1,25(OH) ₂ D₃通过降低芳香酶活性来下调活化的人类巨噬细胞中促炎细胞因子的产生，尤其是在类风湿关节炎(RA)滑膜组织等雌激素环境中，用雌二醇(E2)和1,25(OH) ₂ D₃(单用/联合)治疗可减少培养的巨噬细胞中P450芳香酶的合成和CYP19A1基因的表达，并减少促炎细胞因子——IL-1β、IL-6 和TNF的产生^[1]。

     深挖：维生素D与风湿疾病之间关系密切

     1,25(OH)₂D₃在免疫调节中表现出的广泛抗炎作用，流行病学调查也显示，维生素D与自身免疫性风湿病之间存在密切关系，在RA、SLE和系统性硬化症(SSc)患者中均检测到维生素D浓度显著降低。

     RA

     早期研究显示，较高的UVB积累值与更低的RA发病风险相关；而在已经诊断为早期RA的患者中，维生素D缺乏与更高的疾病活动度相关，有学者甚至认为，血清维生素D浓度作为生物标志物可用于预测至少1年的RA疾病残疾进展程度^[4,5]。

     前瞻性队列研究发现，饮食摄入维生素D最高可降低33%的RA发病风险^[6]，RA患者服用维生素D可显著改善压痛关节计数^[6]，每周补充 60,000 IU 的1,25(OH) ₂D₃加钙剂2个月比单独补充钙剂更能缓解RA患者的疼痛^[7]。在一项针对血清、25(OH) D₃浓度偏低的早期RA患者的随机对照试验中，单剂量胆钙化醇 (300,000 IU)联合标准治疗与未接受维生素D补充的人相比，3个月后整体健康状况显著改善^[8]。

     结合当前的高质量证据，发表在Nature子刊的综述提出，增加维生素D摄入量以将血清 25(OH)D₃浓度维持在40-60 ng/ml(100-150 nmol/l)范围内或可降低RA进展风险；口服1,25(OH)₂ D₃补充剂可以减轻 RA患者的疾病严重程度；表明补充维生素D可能是治疗RA的有效辅助策略。遗憾的是，目前还没有强力的证据表明补充维生素D能够降的RA患病风险或改善RA患者预后^[1]。

     SLE

     血清25(OH)D₃浓度被认为与SLE患者的疾病活动度显著相关，患有活动性疾病和狼疮性肾炎的患者的血清25(OH)D₃浓度显著低于非活动性SLE或无狼疮性肾炎的患者^[9]。93%的蛋白尿≥500 mg/天的狼疮性肾炎患者和86%的蛋白尿<500 mg/天的患者存在维生素D缺乏或不足^[1]。

     在一项针对血清维生素D浓度低的SLE患者大型研究中，每周服用 50,000 IU 维生素D₂以及钙-维生素D₃(每天两次，每次200IU)保持血清 25(OH)D浓度增加20ng/ml，与更低的疾病活动度显著相关，并与SLE相关蛋白尿发生率降低15%相关^[10]。对儿童和SLE女性患者的研究显示，使用高剂量维生素D₃(每周50,000IU，持续 24 周)治疗可降低 SLE 疾病活动并改善疲劳^[11]。

     一项包含490名SLE患者的五项随机对照试验的荟萃分析得出结论，维生素D缺乏、不足和充足可分别显著升高、略微降低(不显著)或显著降低SLE风险；血清 25(OH)D₃浓度与SLE疾病活动度呈负相关^[12]。

     基于现有循证依据，发表在Nature子刊的综述强烈建议SLE患者补充维生素D，并将其视为SLE治疗的基本策略之一。同时还建议全年评估SLE患者的血清维生素D浓度。考虑到SLE患者通常规定避免紫外线照射，应以口服补剂为主。

     SSc

     临床上，SSc患者血清维生素D浓度时常偏低，然而与RA和SLE中已经确定和建议的内容相比，维生素D在SSc发病机制中的作用仍然不太明确。早期研究发现较低的血清25(OH)D₃浓度与皮肤纤维化程度呈负相关，并且在维生素D不足的SSc患者中观察到较高的mRSS 评分^[13,14]，但这一结论并未在更广泛的学术研究中获得验证。此外，在幼年期发作的SSc患者中也发现了较高的25(OH)D₃不足发生率^[15]。

     值得一提的是，自身免疫性疾病的季节性发作似乎也与维生素D相关。血清中循环的25(OH)D₃作为活性类固醇1,25(OH)₂D₃的前体，大部分 (80%) 源自暴露于UVB后7-DHC ; 因此，维生素D的血清浓度会根据阳光照射的季节性节律(昼夜节律)波动。有趣的是，炎症介质的血清浓度(以mRNA或蛋白质表达测量)也随季节变化，促炎标志物的表达在冬季增加(图3a)，冬季也是RA、SLE和SSc的高复发时段(图3b)^[1]。

    

     图3 维生素D与自身免疫性疾病的季节性复发相关

     临床：维生素D怎么补？

     一般认为，血清25(OH)D<20ng/ml(50nmol/L)即为维生素缺乏，20~30ng/ml(50~75nmol/L)为维生素不足，>30ng/ml(75nmol/L)为维生素D充足^[16]。

     很少有食物天然富含维生素D₃，富含脂肪的鱼肉和鱼肝油是天然的维生素D补充食品，此外，维生素D也少量存在于蛋黄、奶酪和牛肝或蘑菇中。尽管证据越来越多，但对于患有特定疾病且有必要补充维生素D的人群(如SLE)，目前尚未形成维生素D补充的共识，发表在Nature的综述认为，对于患有风湿疾病的患者，应该定期评估血清25(OH)D浓度，并给予足量的维生素D补充，使其维生素D水平能够维持在正常范围内^[1]。

     参考文献：

     [1]Cutolo, Maurizio et al. “Involvement of the secosteroid vitamin D in autoimmune rheumatic diseases and COVID-19.” Nature reviews. Rheumatology, 1–23. 28 Mar. 2023, doi:10.1038/s41584-023-00944-2

     [2]Grzybowski, Andrzej, and Krzysztof Pietrzak. “From patient to discoverer--Niels Ryberg Finsen (1860–1904) --the founder of phototherapy in dermatology.” Clinics in dermatology vol. 30,4 (2012): 451-5. doi:10.1016/j.clindermatol.2011.11.019

     [3]Yang, C. Y., Leung, P. S., Adamopoulos, I. E., & Gershwin, M. E. (2013). The implication of vitamin D and autoimmunity: a comprehensive review. Clinical reviews in allergy & immunology, 45(2), 217–226. https://doi.org/10.1007/s12016-013-8361-3

     [4]Arkema, E. V. et al. Exposure to ultraviolet-B and risk of developing rheumatoid arthritis among women in the Nurses’ Health Study. Ann. Rheum. Dis. 72, 506–511 (2013).

     [5]Mouterde, G. et al. Association between vitamin D deficiency and disease activity, disability, and radiographic progression in early rheumatoid arthritis: the ESPOIR Cohort. J. Rheumatol. 47, 1624–1628 (2020).

     [6]Merlino, L. A. et al. Iowa Women’s Health Study. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum. 50, 72–77 (2004).

     [7]Guan, Y., Hao, Y., Guan, Y., Bu, H. & Wang, H. The effect of vitamin D supplementation on rheumatoid arthritis patients: a systematic review and meta-analysis. Front. Med. 7, 596007 (2020).

     [8]Buondonno, I. et al. Vitamin D and immunomodulation in early rheumatoid arthritis: a randomized double-blind placebo-controlled study. PLoS One 12, e0178463 (2017).

     [9]Sumethkul, K. et al. The predictive factors of low serum 25-hydroxyvitamin D and vitamin D deficiency in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatol. Int. 33, 1461–1467 (2013).

     [10]Petri, M., Bello, K. J., Fang, H. & Magder, L. S. Vitamin D in systemic lupus erythematosus: modest association with disease activity and the urine protein-to-creatinine ratio. Arthritis Rheum. 65, 1865–1871 (2013).

     [11]Lima, G. L. et al. Vitamin D supplementation in adolescents and young adults with juvenile systemic lupus erythematosus for improvement in disease activity and fatigue scores: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Care Res. 68, 91–98 (2016).

     [12]Guan, S. Y. et al. Association between circulating 25-hydroxyvitamin D and systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Rheum. Dis. 22, 1803–1813 (2019).

     [13]Arnson, Y. et al. Serum 25-OH vitamin D concentrations are linked with various clinical aspects in patients with systemic sclerosis: a retrospective cohort study and review of the literature. Autoimmun. Rev. 10, 490–494 (2011).

     [14]Atteritano, M. et al. Skin involvement and pulmonary hypertension are associated with vitamin D insufficiency in scleroderma. Int. J. Mol. Sci. 17, 2103 (2016).

     [15]Shinjo, S. K., Bonfá, E., de Falco Caparbo, V. & Pereira, R. M. Low bone mass in juvenile onset sclerosis systemic: the possible role for 25-hydroxyvitamin D insufficiency. Rheumatol. Int. 31, 1075–1080 (2011).

     [16]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. "维生素D及其类似物的临床应用共识." 中华内分泌代谢杂志 34.3(2018):14.

     本文作者：妮娜

     本文责编：卡带

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