指南速递 | 九大问题带你了解肺间质纤维化的药物治疗
2015/9/30 医学界呼吸频道

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     特发性肺间质纤维化(IPF)是一种原因不明、起病隐匿、局限于肺的进行性纤维化的间质性肺炎。对于IPF,诊断相对较易，而治疗更加棘手。基于目前的研究水平，尚无针对IPF的特效药物，但是否意味着就无药可用呢？本文将结合最新指南及有关IPF药物治疗的九大问题，带你了解肺间质纤维化的药物治疗。

     作者：李贺

     来源：医学界呼吸频道

     2015年ATS/ERS/JRS/ALAT联合出版了IPF的治疗指南，该指南在2011年指南基础上对部分内容进行了更新。指南中对各种药物的应用建议做以下归类：

     强烈不推荐的药物：抗凝药物(华法林)，伊马替尼，强的松、硫唑嘌呤、N-乙酰半胱氨酸的联用，选择性内皮素受体拮抗剂。

     在一定条件下建议应用的药物：尼达尼布(酪氨酸激酶抑制剂)，吡非尼酮。

     在一定条件下不建议应用的药物：磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非)，双重内皮素受体拮抗剂(波生坦)，N -乙酰半胱氨酸单药。

     Question 1:IPF患者应该接受抗凝治疗吗？

     研究表明促凝状态可通过细胞表面受体介导的通路参与促进肺间质纤维化。从生物学角度，这貌似可机械的把肺纤维化和血栓形成连接起来。但是尚不明抗凝剂在其中到底发挥着什么作用。

     曾有一项随机对照试验，比较了口服华法林加泼尼松和单纯口服华法林的56例的IPF患者的疗效，结果提示单纯接受华法林组减少了IPF急性加重相关的死亡率。由于在该研究中，两组患者皆接受了泼尼松龙治疗，因此抗凝治疗组预后的改善尚不能确认是抗凝治疗的单独效应还是泼尼松龙与抗凝治疗的联合效应。

     在此之后进行的随机对照试验，该研究按照随机、双盲、安慰剂对照，将 IPF 患者分为二组，一组给予华法令(维持 INR 2.0 ~ 3.0)，另一组给予安慰剂。原计划入组 256 例 IPF患者，但实际入组 145( 华法令组 72 例，安慰剂组 73 例 )，在中期数据分析时，独立的数据和安全监测委员会发现华法令组患者的死亡人数明显高于安慰剂组 (14名与3名，P=0.005)，并且获益可能性低，研究因此被提前终止。

     所以指南推荐：强烈不建议临床医生对无明确指征的IPF患者应用抗凝剂。

     Question 2:酪氨酸激酶抑制剂--伊马替尼，是否能用于IPF治疗？

     伊马替尼可通过抑制血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF -β )信号而有效地抑制肺成纤维细胞肌成纤维细胞分化与增殖，并抑制细胞外基质产生。

     2015指南中将其归为强烈不推荐使用范畴，其原因主要考虑到其价格昂贵及目前研究并未得到可以减缓IPF病情进展及降低死亡率的证据。

     Question 3、强的松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸联合治疗对IPF患者是否有益？

     过去认为免疫抑制剂是治疗IPF的重要部分。临床医师和研究者也在逐渐探索泼尼松+硫唑嘌呤+N -乙酰半胱氨酸三药联合治疗IPF的有效性和安全性。最近的一项随机对照研究探讨了三药联合治疗和安慰剂对照的疗效，由于联合药物治疗组较安慰剂组病死率增加，住院率增加(P <0.001)，这项多中心研究在早期即停止。

     2015指南中强烈不推荐该联合用药方法治疗IPF,意见着重关注了这一治疗措施的不良反应，而这一推荐的依据仅为一项因为有害而终止的试验研究。需注意的是该强不推荐证据也仅是用于IPF这一疾病，对于其他间质性肺疾病或采取其他剂量能否改善转归，仍需大型临床研究来证实。

     Question 4、双重内皮素受体拮抗剂--波生坦，选择性内皮素受体拮抗剂--安贝生坦分别是否适用于IPF治疗？

     内皮素受体包括内皮素受体A (ET- A)，通常存在于血管平滑肌细胞表面，可诱导血管收缩。内皮素受体-B (ET-B)，位于血管内皮细胞表面，可刺激一氧化氮释放，并产生前列环素引起血管舒张。

     临床可获得的内皮素受体拮抗剂包括选择性ET-A拮抗剂，如安贝生坦和同时影响ET- A 和ET-B的双重受体拮抗剂，如波生坦和马西替坦。有研究发现肺间质纤维化患者中ET-A和ET-B的水平升高，故学者们开始探讨拮抗剂对治疗IPF的可能性。

     安贝生坦：在一项随机对照试验中，由于治疗效果欠佳，且存在潜在的副反应风险而被停止。故指南中强烈不推荐对IPF患者应用安贝生坦治疗，且不建议继续再进行安贝生坦有关的研究。

     波生坦：先前对双重内皮素受体抑制剂相关的研究中表明，其不降低病死率，但也不改善疾病进展，指南在考虑到药物对患者重要的转归，死亡或疾病进展改善效果不显着，加之医疗成本较高的情况下，给出的建议是在一定条件下不推荐使用波生坦治疗IPF.

     将来的研究中，需要更多涉及评估双重内皮素受体拮抗剂对IPF患者转归，包括病死率和生活质量的影响的研究。

     Question 5、IPF患者酪氨酸激酶抑制剂是否适用？

     尼达尼布是口服的三联小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。该药物的靶点是生长因子受体 , 如血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)。这些受体参与肺纤维化的形成，尼达尼布通过阻断这些受体抑制纤维化的形成。

     有几项随机对照试验表明，尼达尼布组较安慰剂组明显减少IPF急性加重次数。指南中考虑到尼达尼布对IPF重要结局的潜在益处如延缓疾病进程，降低病死率，较低的严重不良反应和医疗成本。故建议在一定条件下推荐尼达尼布治疗，但用药时需注意药物不良反应的发生。

     Question 6、吡非尼酮能否用于治疗IPF?

     吡非尼酮是一种广谱抗纤维化药物，大量动物试验证实，本品可延缓纤维化及瘢痕的形成进程。本品抗纤维化作用机制主要是调节细胞因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，使细胞增殖受抑，基质胶原合成减少，从而减缓纤维化进程。

     2011版指南中将吡非尼酮归为弱不推荐的药物。从那以后，不断涌出新的证据，在综合考虑吡非尼酮能够改善疾病的进展如降低 肺功能减损和病死率，以及不良反应等情况下，指南委员会给出在一定条件下建议可以使用吡非尼酮治疗IPF.

     Question 7、对IPF患者，能否常规应用抑酸剂？

     高达90%的IPF患者伴有胃食管反流，包括无临床症状反酸。GERD是吸入或微吸入的高危因素，继而引发肺炎，推测是导致或使I P F恶化的机制之一。

     目前已有一些观察研究表明了应用抑酸剂可能使IPF患者生存收益。考虑到抗酸治疗能够改善肺功能和提高生存率，同时考虑到较低的治疗成本和较低的潜在发生肺炎的风险。指南中建议在一定条件下建议可以应用常规抑酸剂治疗IPF.

     Question 8、IPF患者是否应该接受磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非)治疗？

     西地那非是一种口服磷酸二酯酶 5抑制剂，2011年指南中未提到西地那非对IPF的推荐，目前已有 2项随机对照研究表明了西地那非治疗IPF患者的有效性和安全性。但指南委员会考虑到虽然西地那非对生活质量有所改善，但对其他指标包括病死率、急性加重次数、呼吸困难评分等均无明显改善，且存在一定的药物相关不良反应，医疗花费高，所以，2015年指南在一定条件下不推荐应用西地那非治疗I P F.

     Question 9、N -乙酰半胱氨酸单药治疗能否改善IPF预后？

     关于N -乙酰半胱氨酸单药治疗问题，曾有研究认为使用N -乙酰半胱氨酸治疗观察到了肺部磨玻璃影的改善，但最近进行的2项随机对照研究均表明，N -乙酰半胱氨酸单药治疗不降低IPF患者的病死率，但也不改善 FVC变化值和生活质量，2组不良事件发生率差异无统计学意义。

     指南委员会考虑到治疗的花费和对改善患者转归的较低价值，故建议一定条件下不推荐应用 N -乙酰半胱氨酸单药治疗IPF.

     摘译自：Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, Garcia CA, Azuma A, Behr J, Brozek JL, Collard

     HR, Cunningham W, Homma S, Johkoh T, Martinez FJ, Myers J, Protzko SL, RicheldiL, Rind D, Selman M, Theodore A, Wells AU, Hoogsteden H, Schünemann HJ; ATS, ERS,JRS, and ALAT. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline:Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 ClinicalPractice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2)：e3-19. doi:10.1164/rccm.201506-1063ST.

    

    

    

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